Introducción. La prevención de la muerte fetal depende en gran medida de la interrupción de un embarazo mediante la inducción médicamente indicada del parto o el parto por cesárea después de la identificación de un riesgo elevado.
En el período prematuro, los riesgos asociados con estas intervenciones son considerables, por lo que el umbral para la intervención es alto; en gestaciones posteriores, los riesgos son menores y la intervención es común. Sin embargo, incluso el parto a término antes de las 39 semanas de gestación se asocia con resultados adversos neonatales e infantiles. A medida que la mayoría de los embarazos llegan a término, el impacto del aumento de la frecuencia del parto prematuro podría ser sustancial a nivel de población.
La mayoría de las muertes muertas en el embarazo temprano son de fetos pequeños para la edad gestacional (SGA), pero, a término, la prevalencia de SGA es menor (hasta un 30%) y es menos probable que se encuentre una "causa" identificable. Muchos de estos fetos no alcanzan su potencial de crecimiento, pero su peso al nacer es normal según los estándares de la población (es decir, la restricción del crecimiento fetal (FGR)). Puede ser posible identificar algunos de estos casos mediante ultrasonido. Sin embargo, esto se ve obstaculizado por la disponibilidad finita y la precisión limitada del ultrasonido. Otro problema es la escasa especificidad de los resultados adversos, lo que aumenta la probabilidad de sobreintervención.
Sin embargo, la prevención de la muerte fetal se basa en gran medida en el ultrasonido, además de la intervención en presencia de ciertos factores de riesgo, como la edad gestacional > 41-42 semanas o la ruptura prolongada de las membranas antes del parto. Con el creciente uso de ultrasonido en este contexto, se han recomendado protocolos complejos para detectar FGR, basándose en el tamaño fetal estimado, los índices Doppler y la velocidad de crecimiento, según lo evaluado de manera cruda utilizando cambios de centil. Como estas variables están mal predichas por los factores de riesgo clínicos y demográficos, la detección universal sigue siendo el método más completo para intentar detectar FGR a término.
Los beneficios de la detección universal no están claros, posiblemente porque la mayoría de los resultados adversos a término ocurren en embarazos en los que no se ha detectado disfunción placentaria. Algunos resultados adversos están relacionados con diferentes patologías, como la hemorragia fetomaternal, pero muchos siguen sin explicarse. Para minimizarlos, es necesario identificar los factores de riesgo en los embarazos a término sin SGA o evidencia convencional de FGR. El objetivo de este análisis fue determinar los factores de riesgo anteparto para la mortalidad fetal o neonatal y la morbilidad neonatal grave en embarazos en los que no había evidencia de ultrasonido prenatal de SGA o FGR a las 35-37 semanas de gestación.
Este fue un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población, utilizando datos de los Hospitales de la Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido, de todas las mujeres con un embarazo único y una fecha de parto estimada entre el 1 de octubre de 2016 y el 31 de diciembre de 2023. Los criterios de exclusión fueron embarazo múltiple, anomalía fetal diagnosticada prenatalmente, nacimiento antes de 35 + 1 semana, exploración universal no disponible (debido al parto ≥ 35 + 1 semana pero antes de la exploración), ultrasonido o datos de resultados faltantes y cualquier evidencia prenatal de FGR o SGA.
En esta unidad, además de la exploración de datación/translucidez nucal a las 11-13 semanas y la exploración anatomía a las 18-21 semanas, a todas las mujeres con un embarazo single se les ofrece una exploración de rutina entre 35+1 y 36+6 semanas, independientemente del riesgo previo. La presentación fetal, la ubicación placentaria, el peso fetal estimado (EFW), el nivel de líquido amniótico, la velocidad de crecimiento bruto desde las 20 semanas y los índices Doppler fetales, incluido el índice de pulsatilidad (PI) de la arteria umbilical (UA) y la arteria cerebral media y la relación cefaloplacentaria (RCP), se evalúan en esta exploración. La anatomía fetal no se vuelve a inspeccionar formalmente. Se realizan exploraciones adicionales antes y después de la exploración a las 35+1 a 36+6 semanas de acuerdo con la estratificación del riesgo, que implica Doppler universal de la arteria uterina (UtA) a las 18-21 semanas y factores de riesgo clínicos.
Las imágenes de ultrasonido son realizadas por ecografistas o médicos experimentados de acuerdo con las directrices de la Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecología (ISUOG), utilizando la metodología de garantía de calidad como se describe en el proyecto INTERGROWTH-21st. Después de la exploración a las 35+1 a 36+6 semanas, los embarazos con sospecha de SGA o FGR se manejan de acuerdo con un protocolo publicado. Esto incluye a los fetos con un EFW < 10º percentil; aquellos aparentemente cultivados normalmente pero con evidencia de una desaceleración de ≥ 40 percentiles en el crecimiento fetal; y aquellos con UA-PI > 95 percentil o RCP anormal (se eligió un umbral simple de 1,1 para la práctica clínica). El impacto del escaneo universal de 36 semanas en el resultado adverso se ha descrito anteriormente.
Teníamos la intención de definir una cohorte fácilmente identificable sin evidencia de SGA o FGR. Para alinearse con las definiciones publicadas y fácilmente reproducibles, los criterios de exclusión fueron: (1) definición de consenso de Delphi de FGR tardío; (2) EFW aislado < décimo centil; y (3) EFW ≥ décimo centil con CPR < quinto centilo o UA-PI > 95 percentil. Este último se utilizó porque el trabajo anterior ha demostrado que estos embarazos tienen un mayor riesgo de resultados adversos. El umbral de RCP para la exclusión del análisis fue ligeramente más bajo (< quinto centil) en comparación con el utilizado clínicamente (corte único de 1,1). La velocidad de crecimiento de la circunferencia abdominal (ACGV) < décimo percentil entre las exploraciones de 20 y 36 semanas, pero donde el EFW fue ≥ décimo percentil, no se utilizó como criterio de exclusión porque no se usa comúnmente y actualmente no es práctico para que un ecografista lo calcule.
Factores de riesgo. Los factores de riesgo se clasificaron como clínicos/demográficos o derivados de ultrasonido. Los factores clínicos/demográficos fueron la edad materna, el índice de masa corporal (IMC), la paridad, el estado socioeconómico, el origen étnico, los múltiplos de la mediana de la proteína plasmática-A (PAPP-A) asociada al embarazo, el estado del tabaquismo, la enfermedad hipertensiva y la diabetes preexistente y gestacional. Los factores de ultrasonido fueron la velocidad de crecimiento (medida como ACGV entre las exploraciones de 20 y 36 semanas), el centilo EFW y UtA-PI a mitad del embarazo (18-21 semanas).
Resultados. El resultado principal fue la muerte fetal. Los resultados secundarios fueron: (1) un compuesto de resultados adversos graves (CAO), definido como al menos uno de muerte fetal, muerte neonatal < 28 días, encefalopatía neonatal de grado 2 o 3 o la necesidad de enfriamiento terapéutico o ventilación mecánica durante > 24 h a término; y (2) SGA grave, definido como peso al nacer < 3er percentil. Los mortinatos se investigaron utilizando la herramienta de revisión de mortalidad perinatal (https://www.npeu.ox.ac.uk/pmrt) de manera estructurada. La muerte fetal "inexplicable" se definió como aquella para la que no se encontró una causa clara; la FGR solo se consideraba una asociación si la histología placentaria era anormal.
De 52.659 mujeres con un embarazo único durante el período del estudio, 45.179 (85,8%) eran potencialmente elegibles para la inclusión, de las cuales 40.169 (88,9%) sin evidencia de ultrasonido prenatal de SGA o FGR se incluyeron en la cohorte final (Figura 1). Hubo 48 (0,1%) mortinatos, 221 (0,6%) casos de CAO grave y 295 (0,7%) casos de SGA grave al nacer. El peso medio al nacer fue de 3556 g y la edad gestacional media al nacer fue de 40 + 0 semanas (Tabla 1).
Predicción prenatal de muerte fetal. La preeclampsia fue el único factor de riesgo que se asoció significativamente con el término mortinato (OR, 4,46 (IC del 95 %, 1,99-9,9)). Basado en la prevalencia de preeclampsia del 14,6% entre los casos de mortinato, la fracción atribuible a la población de preeclampsia fue del 9,6%; el riesgo absoluto de mortinato con preeclampsia fue del 0,5%. Ninguna de las variables ecográficas, incluidas las que evalúan la velocidad de crecimiento, fueron un factor de riesgo significativo para la muerte fetal.
Prediction of severe composite adverse outcome. En el análisis univariante, el IMC alto, la nulidad, la diabetes preexistente y gestacional, la preeclampsia y el EFW ≥ 90o centil se asociaron significativamente con CAO grave, pero, después del ajuste por factores de confusión, solo la diabetes preexistente (aOR, 2,82 (IC del 95 %, 1,02–7,85)) y la nuloparidad (aOR, 1,56 (IC del 95 %, 1,19–2,04)) permanecieron significativas.
SGA severo. Los factores de riesgo demográficos y clínicos para la SGA grave fueron la etnia negra y del sur de Asia, el tabaquismo durante el embarazo, la nulidad y los bajos niveles de PAPP-A, que fueron estadísticamente significativos tanto en los análisis univariante como en los ajustados. La baja edad materna y la preeclampsia fueron factores de riesgo significativos en el análisis univariante, pero no después del ajuste por factores de confusión. Los factores de riesgo de ultrasonido significativos aumentaron UtA-PI a mediados del trimestre, EFW décimo a < 20 percentil y ACGV < décimo percentil.
DISCUSION. Este análisis identificó los pocos factores de riesgo clínicamente importantes para resultados adversos a término en el subgrupo mayoritario de bajo riesgo de una población examinada exhaustivamente para FGR y SGA utilizando criterios establecidos en una ecografía al final del tercer trimestre. Por lo tanto, nuestros hallazgos son representativos de un entorno sofisticado pero real.
Tamaño y crecimiento fetal. Aunque está presente entre los casos con resultados adversos, el bajo peso al nacer contribuyó menos a la mortalidad y la morbilidad de lo que generalmente se cita. Esto es presumiblemente atribuible a la identificación anterior de FGR y SGA. La falta de detección de los casos restantes podría deberse a una reducción en el crecimiento después de la exploración de 36 semanas o a una inexactitud de la exploración bien documentada. La biometría fetal tiene una sensibilidad pobre para el SGA; mientras que esto se mejora mediante el uso de marcadores de FGR, la sensibilidad sigue siendo, en el mejor de los casos, un poco más del 50%. Esto se demostró en la proporción restante de bebés que dieron a luz con un peso al nacer por debajo del tercer centil (n = 295 (0,7%)).
Hay otros factores de riesgo para el SGA grave, la mayoría de los cuales se han establecido en la literatura. El hallazgo de que EFW décimo a < 20ºcentil constituye un riesgo de SGA grave no es sorprendente. Sin embargo, el papel limitado de la SGA en la mortalidad y la morbilidad grave socava el papel potencial para una mayor detección de SGA después de una exploración "normal" de 36 semanas. Además, se ha postulado que el papel de la SGA en la muerte fetal se ha exagerado debido a la pérdida de peso fetal entre la muerte y el parto.
Por lo tanto, el hallazgo de que poco menos del 90% de los bebés nacidos no eran SGA al dar a luz (es decir, el peso al nacer fue ≥ décimo percentil) es importante. Solo la preeclampsia fue un factor de riesgo significativo para la muerte fetal, y solo la nulidad y la diabetes preexistente fueron factores de riesgo para la CAO grave. Es posible que algunos casos tuvieran una desaceleración del crecimiento, aunque la falta de asociación entre la CAD grave y la baja ACGV, un posible marcador de resultados adversos, no lo respalda. Sin embargo, se ha informado anteriormente que el crecimiento lento en el tercer trimestre está asociado con la muerte fetal en fetos no SGA, y no tenemos datos sobre la alteración tardía del crecimiento.
También se encontró que otros marcadores de ultrasonido que pueden estar relacionados con la aberración del crecimiento, incluido el UtA-PI de mitad del trimestre, no son factores de riesgo clínicamente importantes. Esto podría deberse a una paradoja de intervención, ya que el UtA-PI aumentado se ha asociado con el término mortinato, y las directrices de inducción de la unidad tienen en cuenta esto. De hecho, la asociación de UtA-PI anormal con SGA grave al nacer sugiere un riesgo persistente. No tenemos datos sobre otros parámetros de Doppler fetal, particularmente la RCP, que se sabe que se asocia con peores resultados incluso en bebés de edad adecuada para la gestación (AGA), porque los valores anormales en la exploración de 36 semanas se consideraron un criterio de exclusión. Dado que la RCP es más predictiva de resultados adversos cuando se mide más cerca del nacimiento, es posible que la evaluación posterior y más frecuente pueda tener un valor predictivo.
Las sutilezas de la FGR y la persistencia de bajo nivel de la SGA entre los casos de muerte fetal y CAO grave sugieren que, además de las mejoras en la precisión de la exploración, la evaluación posterior de la ecografía, particularmente con referencia a la trayectoria de crecimiento, podría tener un papel limitado en la predicción del resultado perinatal adverso. Sin embargo, no está claro qué embarazos se beneficiarían de esto, y la tasa de falsos positivos plantearía los mismos problemas que los que ahora se asocian con la detección de SGA.
Otros factores de riesgo. A pesar de su papel limitado, los factores de riesgo identificados aquí requieren atención si los resultados perinatales van a mejorar. La preeclampsia representó casi el 10% de los mortinatos. Estaba menos claramente asociado con la CAO grave, a pesar de su asociación conocida con la encefalopatía. Los criterios de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo para la preeclampsia implican que, por definición, un embarazo con nueva hipertensión que termina en muerte fetal es preeclamptico. En nuestro conjunto de datos, tres embarazos con hipertensión aparente inducida por el embarazo fueron preeclámpticos únicamente de acuerdo con esta definición. Esto, y el momento poco claro de la manifestación, limitan la utilidad de la preeclampsia como factor de riesgo para la muerte fetal, aunque esto podría mejorarse utilizando las pruebas de biomarcadores. Sin embargo, nuestros hallazgos enfatizan la necesidad de acelerar el parto urgentemente si la preeclampsia se diagnostica después de 37 semanas, independientemente de los hallazgos de la ecografía.
Se descubrió que la diabetes preexistente era un factor de riesgo significativo para la CAO grave. Las pautas para la diabetes abogan por el nacimiento antes de las 39 semanas, pero la mortalidad y la morbilidad estaban presentes a pesar de la adhesión a este. La nulidad era el único otro factor de riesgo independiente para la CAO grave, pero, debido a la alta frecuencia de esta característica, solo podía usarse en la práctica como parte de un modelo.
El posible aumento del riesgo de CAO grave asociado con la LGA al nacer probablemente se deba a un papel intraparto. Esto puede estar menos sujeto a la paradoja de la intervención porque la práctica local refleja la evidencia predominante de que acelerar el nacimiento de un feto grande tiene un beneficio limitado. Al igual que con los fetos SGA, la precisión del escaneo es un problema en este contexto. Aunque el trabajo anterior sugiere que es el aumento de la velocidad de crecimiento en lugar del tamaño estimado lo que es importante, al menos para resultados adversos menos graves, nuestros datos no lo confirman. Todo esto significa que la capacidad de mejora es pequeña. Se requiere una mayor investigación sobre qué fetos LGA están en mayor riesgo.
Fortalezas y limitaciones. A pesar de su tamaño, este análisis de factores de riesgo clínicamente importantes para resultados adversos está limitado por su baja prevalencia y el diseño del estudio retrospectivo. Debido a la falta de doble ciego, nuestro estudio estuvo sujeto a una paradoja de intervención, que puede haber atenuado las asociaciones con factores que se cree que confieren riesgo. Elegimos incluir todas las causas de la muerte fetal, en lugar de solo la muerte fetal "mediada por la placenta", porque esta categorización imprecisa impide el análisis del resultado que más importa, es decir, cualquier muerte fetal. El hecho de que nuestra definición de muerte por nacimiento inexplicable significara que esto representaba casi la mitad de los muertos a términos no resta valor al análisis.
Además, la tasa de falta de información fue baja, excepto en el caso de PAPP-A, debido a la disminución de la detección de aneuploidía. A pesar de la capacitación y la auditoría estandarizadas, la precisión del escaneo es imperfecta. Aunque esto refleja la práctica del mundo real, es un área que requiere mejora. Además, nuestras definiciones de FGR y SGA, que llevaron a la exclusión del 11 % de los embarazos elegibles, diferían ligeramente de las utilizadas para la gestión.
En la práctica clínica, consideramos un umbral de RCP de 1,1 para la derivación para una evaluación adicional en fetos de AGA, mientras que en nuestro análisis se utilizó RCP < quinto centil. Además, la desaceleración del crecimiento se definió como > 40 centiles (en lugar de > 50 centiles según lo recomendado por ISUOG) y el ACGV no se calculó. Dado que ahora se reconoce que los cambios de centil tienen poca utilidad clínica debido a la superioridad matemática de las puntuaciones Z sobre los centiles, esto significa que se incluyeron algunos fetos con desaceleración del crecimiento, pero no EFW < décimo percentil. Si bien estos casos mitigan ligeramente el efecto de la paradoja de la intervención, permiten que la cohorte se replique fácilmente y representen la práctica clínica común: ACGV y otras definiciones de velocidad de crecimiento basadas en la puntuación Z no se realizan fácilmente en un entorno práctico, pero se pueden evaluar como un factor de riesgo. Además, debido a la baja tasa de etnia no blanca en nuestro conjunto de datos (13,9%), no pudimos determinar la importancia de la etnia, y esto limita la traducción de nuestros hallazgos a una población más étnicamente diversa. Finalmente, nuestros hallazgos también se aplican solo a un entorno similar en el que se intenta una política integral de detección de FGR, pero ese es el punto: los intentos de identificar FGR ya se recomiendan ampliamente, aunque de diferentes maneras.
Conclusiones. La ausencia de factores de riesgo para la morbilidad y mortalidad perinatal en nuestra población de embarazos sin evidencia prenatal de SGA o FGR es sorprendente. Este hallazgo solo debe considerarse relevante en una población que ha sido "sesgada" para FGR, pero significa que la predicción de muerte fetal y morbilidad grave en fetos aparentemente no FGR es pobre. Esto se debe a nuestra comprensión limitada de las etiologías múltiples y complejas que sustentan la mortalidad y la morbilidad.
La biometría comparativa y tal vez la evaluación de la RCP más frecuente podrían identificar fetos más en riesgo, pero con falsos positivos asociados e intervenciones innecesarias. Una mejor identificación de la preeclampsia y condiciones raras como la vasa previa, así como un mejor manejo de la diabetes, también pueden ayudar. Sin embargo, la falta de factores de riesgo sugiere la necesidad de más datos y modelos utilizando múltiples factores de riesgo. Hasta que esto se haga, es difícil no inferir que la agilización rutinaria temprana del parto, una política que es impopular, requiere más personal, a menudo se asocia con una peor experiencia materna y puede ser perjudicial para la salud a largo plazo, pero claramente reduce la mortalidad perinatal, es el principal método disponible para reducir aún más los resultados adversos a término.
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