La población se reunió a partir de la base de datos de investigación Truven Health MarketScan, que incluye reclamaciones de seguros de salud privados desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de diciembre de 2017. Incluimos (n = 353 917) mujeres de 18 a 65 años con hipertensión. Los casos (n = 13 108) con un diagnóstico de leiomioma se compararon con los controles (n = 340 808) sin dicho diagnóstico en una proporción de 1:26 por edad y región de origen dentro de los Estados Unidos.
El uso previo de ACEi se determinó a partir de las reclamaciones de medicamentos para pacientes ambulatorios. Las mujeres con un ACEi experimentaron una reducción del 31,8 % en las probabilidades de desarrollar un leiomioma clínicamente reconocido en comparación con los no usuarios (cociente de probabilidades [OR] 0,68; IC del 95 %, 0,65-0,72). Esta asociación fue significativa para cada grupo de edad: de 30 a 39 años (OR 0,86; IC del 95 %, 0,74-0,99), de 40 a 49 años (OR 0,71; IC del 95 %, 0,66-0,76), de 50 a 59 años (O 0,63; IC del 95 %, 0,58-0,69), y de 60 a 65 años (O 0,58; IC del 95 %, 0,50-0,69). De los ECAis, el lisinopril (OR 0,67; IC del 95 %, 0,64-0,71), el quinapril (OR 0,62; IC del 95 %, 0,41-0,92) y el ramipril (OR 0,35; IC del 95 %, 0,23-0,50) demostraron una asociación significativa con la reducción de la incidencia del leiomioma.
Los leiomiomas uterinos, o fibromas, son el tumor pélvico benigno más común en las mujeres. La prevalencia puede ser tan alta como el 70 % en las mujeres caucásicas y el 80 % en las mujeres afroamericanas para cuando alcancen los 50 años. De las mujeres con fibromas, aproximadamente el 25 % al 50 % experimentan síntomas relacionados con los fibromas, como dolor, sangrado abundante y anemia. Los fibromas uterinos pueden causar una angustia significativa y afectar negativamente a la calidad de vida y la productividad laboral de las mujeres. Según los datos nacionales, los costos directos de los leiomiomas uterinos en 2010 fueron de entre 4,1 y 9.400 millones de dólares. Además, se estima que los costos anuales promedio de una mujer típica con seguro comercial con un diagnóstico de leiomioma son aproximadamente 2,6 veces más altos que los costos de atención médica para los controles emparejados sin leiomiomas.
Las terapias médicas actuales empleadas para los fibromas uterinos incluyen análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, moduladores selectivos de receptores de estrógeno y acetato de ulipristal. Aunque estos tratamientos médicos conservadores ofrecen alivio, un estudio mostró que casi una cuarta parte de las mujeres que intentaron el tratamiento no quirúrgico de los fibromas optaron por la cirugía en el plazo de 1 año. Los leiomiomas también representan más de un tercio de las histerectomías en los Estados Unidos. Aunque las histerectomías son curativas para los fibromas uterinos, muchas mujeres optan por preservar el útero y someterse a terapias menos invasivas, como la miomectomía, la embolización de la arteria uterina, la ablación endometrial o la cirugía de ecografía enfocada guiada por imágenes por resonancia magnética . Desafortunadamente, las recurrencias suelen seguir estas terapias de ahorro uterino. Por lo tanto, existe una clara necesidad de terapias preventivas o adicionales dirigidas para esta condición debilitante.
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACEis) son una clase de medicamentos utilizados para el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la enfermedad renal. ACE funciona inhibiendo la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una enzima en el sistema renina-angiotensina que produce directamente angiotensina II, una hormona responsable de la constricción de los vasos sanguíneos, el aumento de la retención de sal y agua, y el aumento de la presión arterial (Fig. 1). Múltiples estudios han demostrado que la angiotensina II puede potenciar el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis en los cánceres.
A su vez, hay un cuerpo de evidencia que demuestra que los productos farmacéuticos que inhiben la angiotensina II, incluidos los bloqueadores de los receptores de ACEis o angiotensina, pueden bloquear estos procesos oncogénicos. Los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1R) y tipo 2 (AT2R) se expresan tanto en el miometrio humano como en los fibromas uterinos, y se ha demostrado que el uso preclínico de la angiotensina II para estimular estos receptores promueve la proliferación de células fibroides de una manera dependiente de la dosis. Además, los estudios realizados in vitro y en modelos de ratas de leiomioma uterino demostraron que los bloqueadores de AT1R, como el losartán y el telmisartán, inhibían la proliferación de células de leiomioma y el crecimiento de fibromas. Estos datos sugieren que el bloqueo de la producción de angiotensina II, a través de la inhibición de la enzima que la produce (ACE), podría ser un mecanismo eficaz para reducir la carga de la enfermedad del leiomioma en los seres humanos.
Figure 1. Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) and uterine fibroid development. The end product of the renin-angiotensin system is angiotensin II, which binds to the angiotensin 1 receptor (AT1R) in the uterus and potentiates uterine fibroid growth.
Un factor de riesgo predisponente clave para el leiomioma uterino es la presión arterial elevada. Los estudios prospectivos, de casos y controles y transversales han apoyado una asociación entre la hipertensión y el posterior desarrollo del leiomioma uterino. Si la inhibición de la ECA podría reducir o prevenir el desarrollo de fibromas uterinos clínicamente significativos, el uso de este medicamento puede introducir un doble beneficio del manejo de la hipertensión de las mujeres al tiempo que frena su mayor riesgo de leiomioma. Esto podría tener importantes implicaciones clínicas para las mujeres que viven con hipertensión. A pesar de esta fuerte lógica, hasta donde sabemos, ningún estudio clínico o basado en la población ha examinado la asociación de ACEis y la disminución del riesgo de fibromas uterinos.
Muchas mujeres desarrollarán leiomioma uterino durante sus vidas, lo que puede tener consecuencias importantes en su calidad de vida, productividad laboral y costos de atención médica. Fuera de la histerectomía curativa, las terapias médicas y de procedimiento existentes para tratar los fibromas uterinos son comúnmente incapaces de prevenir la recurrencia. La ACE inhibe la producción de angiotensina II, una enzima que se une a los receptores del útero y potencia el crecimiento del tumor fibroide. Este estudio de casos y controles anidados se estableció para determinar si las personas expuestas a ACEis tienen una disminución de las probabilidades de desarrollar fibromas uterinos clínicamente significativos dentro de una cohorte de mujeres adultas hipertensas.
Encontramos que el uso previo de ACEis se asoció con una disminución del 31,8 % en las probabilidades de desarrollar fibromas uterinos clínicamente reconocidos en comparación con los no usuarios. Este análisis también encontró que la relación es cierta para cada década de vida entre los 30 y los 65 años. Dentro de la clase más amplia de medicamentos ACEi, solo el lisinopril, el quinapril y el ramipril demostraron una asociación significativa con una reducción de las probabilidades de incidencia de fibromas uterinos.
Estos hallazgos sugieren que los ECA pueden ser protectores contra el desarrollo de fibromas uterinos clínicamente significativos en mujeres adultas hipertensas. También parece haber un efecto cada vez más protector a medida que aumenta la edad, lo que puede deberse a una relación dosis-respuesta, ya que las mujeres mayores podrían estar expuestas a ACEi durante períodos de tiempo más largos en comparación con las mujeres más jóvenes de la cohorte. La relación entre el ACEis y los fibromas uterinos no alcanzó importancia en el rango de edad de 20 a 29 años, posiblemente debido al tamaño limitado de la muestra.
De los ECAis, solo el lisinopril, el quinapril y el ramipril demostraron una asociación significativa con una reducción de la carga de fibromas uterinos. Especulamos que esto puede deberse a una combinación de tamaños de muestra limitados dentro de los subanálisis del tipo de medicamento, y tal vez a diferentes farmacocinéticas o distribuciones de tejidos entre los medicamentos. En particular, el lisinopril, el ramipril y el quinapril tienen las vidas medias más largas (≥ 12 horas) de la ECA y tienen mayores afinidades para la ECA tisular que la ECA plasmática.
Estudios anteriores han apoyado el papel de la angiotensina II y la AT1R en la fisiopatología subyacente del desarrollo de fibromas uterinos. Tanto AT1R como AT2R se detectan en el músculo liso uterino y en los leiomiomas. En estudios preclínicos anteriores, la angiotensina II aumentó significativamente el número de células del leiomioma uterino de una manera dependiente de la dosis.
Isobe y sus colegas estudiaron los efectos de los antagonistas de AT1R, telmisartán y losartán, y de un antagonista de AT2R, PD123319, sobre el crecimiento de células fibroides. Los autores encontraron que tanto el telmisartán como el losartán inhibieron la proliferación de células fibroides, mientras que PD123319 no lo hizo. Esto sugiere que los efectos proliferativos de la angiotensina II en las células fibroides se median a través de AT1R. Los estudios de la vía de señalización han demostrado que la angiotensina II induce el crecimiento de fibromas a través del receptor AT1R utilizando el receptor del factor de crecimiento epidérmico, la vía de señalización MEK-ERK.
Además, Gomaa et al realizaron un estudio clínico de la relación entre los polimorfismos genéticos dentro del gen AT1R y el gen ACE, y la proliferación celular del leiomioma uterino. Los autores informaron que la activación de las mutaciones dentro de AT1R, pero no de ACE, se asoció con la proliferación de células de leiomioma. Propusieron que el AT1R puede estimular el crecimiento de fibromas uterinos a través de un proceso independiente del ligando que no depende de la presencia o producción de angiotensina II por la ECA.
Por el contrario, Hsieh et al realizaron un estudio similar del polimorfismo genético en una cohorte más grande y encontraron que la activación de las mutaciones genéticas en la ECA se asoció significativamente con la susceptibilidad al leiomioma. Nuestros hallazgos se basan en esta literatura y apoyan un posible papel del sistema renina-angiotensina en el vínculo fisiopatológico entre la hipertensión, el uso de ACEi, el AT1R y los leiomiomas. Sin embargo, se necesitarán más estudios para caracterizar definitivamente los mecanismos exactos de acción involucrados.
Varios informes han demostrado que las mujeres con hipertensión pueden tener un riesgo significativamente mayor de desarrollar leiomioma. Los estudios que exploran esta asociación han concluido que tanto el útero como el corazón se ven afectados de manera similar por el sistema renina-angiotensina. El corazón y el útero son similares en tamaño y estructura, y ambos tienen una función contráctil y propiedades de remodelación debido a la hipertrofia y al exceso de deposición de la matriz de colágeno. La angiotensina II estimula la hipertrofia en el músculo liso cardíaco y vascular al inducir factores de crecimiento como el factor de crecimiento A derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento transformador β 1.
También se ha sugerido que la expresión local de estos factores es crítica para el crecimiento de leiomiomas. Como se mencionó, el miometrio uterino expresa AT1R y AT2R y la estimulación del primero se ha relacionado con la proliferación e hipertrofia del músculo liso vascular, así como con la proliferación y el crecimiento de las células fibroides uterinas. Por lo tanto, el mediador común final en la patogénesis de la hipertensión y los fibromas uterinos puede ser la angiotensina II, que podría explicar la alta prevalencia de hipertensión en mujeres con leiomiomas uterinos.
Los datos indican una asociación entre la inhibición de la ECA y la disminución de la incidencia de fibromas uterinos clínicamente significativos. La implicación clínica de nuestro estudio es que sugiere que las mujeres que comienzan con un ACEi, un medicamento de primera línea para la hipertensión, pueden experimentar potencialmente el beneficio adicional de moderar su mayor riesgo de desarrollar fibromas uterinos. Si se apoya en ensayos prospectivos, esta nueva reutilización de ACEis podría tener importantes implicaciones clínicas con respecto a la selección de medicamentos de primera línea para mujeres con hipertensión que tienen un mayor riesgo de desarrollar fibromas uterinos. Además, las mujeres afroamericanas sufren tanto de hipertensión como de leiomioma a tasas desproporcionadamente altas. Además, las mujeres afroamericanas tienen más probabilidades de experimentar angustia física y psicosocial por los fibromas uterinos. Por lo tanto, esta posible terapia de doble beneficio podría tener importantes implicaciones clínicas para combatir las disparidades de salud y reducir la morbilidad en las mujeres afroamericanas.
Se necesitan más estudios observacionales y ensayos clínicos para investigar si las mujeres que comienzan un ACEi para la presión arterial alta pueden experimentar un posible doble beneficio de la terapia: el control de la hipertensión, así como la posible reducción del riesgo de desarrollar fibromas uterinos clínicamente significativos. Las direcciones futuras de este trabajo también incluyen el estudio de otras clases de medicamentos terapéuticos que se dirigen al sistema renina-angiotensina como una nueva estrategia para el tratamiento de los fibromas. Una investigación que demuestre los efectos protectores de los inhibidores de la renina o los bloqueadores de los receptores de la angiotensina, por ejemplo, apoyaría los hallazgos y conclusiones extraídas de este análisis.
Conclusiones. Encontramos que el uso previo de ACEis se asocia con una disminución del 31,8 % en las probabilidades de diagnóstico clínico de fibroides uterinos en comparación con los no usuarios de ACEis en nuestra cohorte de mujeres adultas con hipertensión.
El uso previo de ACEi parecía tener un efecto cada vez más protector contra el desarrollo del leiomyoma con la edad. Dentro de la clase más amplia de medicamentos ACEi, solo el lisinopril, el quinapril y el ramipril demostraron una asociación significativa con una reducción de las probabilidades de fibromas uterinos clínicamente significativos.
Estos hallazgos fueron respaldados por estudios preclínicos que implicaron la angiotensina II en la fisiopatología subyacente del leiomioma, y se alinearon con el trabajo anterior identificando la angiotensina II como el vínculo entre la hipertensión y el aumento del riesgo de leiomiomas.
Debido a que las mujeres hipertensas tienen un mayor riesgo de desarrollar leiomioma uterino, estos hallazgos plantean la posibilidad de un posible doble beneficio de tomar un ACEi: control de la hipertensión y reducción de las probabilidades de desarrollar fibromas uterinos clínicamente significativos, lo que justifica la investigación en análisis futuros.
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