Los síntomas superpuestos de la menopausia y la esclerosis múltiple (EM) en mujeres mayores pueden justificar la terapia de reemplazo hormonal (TRH), argumentandose que los beneficios potenciales para aliviar la carga de síntomas combinada superan los mínimos riesgos de la terapia.
Se sospecha, pero no se ha demostrado, que la menopausia aumenta el riesgo y la gravedad de los síntomas menopáusicos, como la disfunción urinaria, la disregulación vasomotora, los trastornos del sueño y la ansiedad, pero se sabe que la TRH ofrece beneficios contra estos.
En las mujeres con EM, hay un claro beneficio de controlar los síntomas asociados con la menopausia, incluso si aún no supiesemos que el beneficio implica reducir también los síntomas impulsados por la EM. La modesta cantidad de atención que se presta a la superposición entre los síntomas de la EM y la menopausia es un tema importante para una enfermedad con una proporción de 3:1 de mujer a hombre. El 30% de las personas con EM son mujeres peri o posmenopáusicas.
En el Reino Unido, como en los Estados Unidos, las recetas de TRH se desplomaron después de la publicación de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) en 2002: un estudio en el que participaron más de 16.000 participantes y que se detuvo después de 5,2 años de seguimiento. En ese momento, una combinación ampliamente utilizada de estrógeno equino conjugado y medroxiprogesterona estaba supuestamente relacionada con varios riesgos, incluyendo cáncer de mama, enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular, que se consideró que superaban sus beneficios sintomáticos.
Los datos posteriores han refutado la mayoría de esas afirmaciones De hecho, la evidencia actual sugiere que la TRH reduce el riesgo cardiovascular. Si bien aumenta levemente el riesgo relativo de cáncer de mama, el aumento es mínimo y, lo que es más importante, el riesgo de morir de cáncer de mama no es significativamente elevado.
Sin embargo, el reexamen de la evidencia nunca ha recibido la atención necesaria para cambiar las percepciones moldeadas por el estudio original de WHI. Hay una "pérdida de confianza" en la TRH que solo se ha invertido modestamente en el Reino Unido y en absoluto en los Estados Unidos. Basándose en los datos publicados, el uso de TRH entre las mujeres menopáusicas se mantiene por debajo del 5 % en los Estados Unidos, en comparación con el 15 % en el Reino Unido.
Esto plantea un desafío particular para las mujeres con EM, dada la superposición entre los síntomas de la menopausia y las quejas relacionadas con los síntomas de la EM. Si bien algunos problemas, como la ansiedad y los trastornos del sueño, pueden manejarse con otras terapias, la TRH sigue siendo uno de los tratamientos más efectivos para los síntomas vasomotores, la disfunción sexual y las quejas urinarias.
La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica autoinmune que afecta el sistema nervioso central siendo más susceptible a padecerla los adultos jóvenes y de mediana edad predispuestos genéticamente. Actualmente, la causa de la esclerosis múltiple (EM) sigue siendo desconocida. Lo que sí se sabe con certeza es que se trata de una enfermedad autoinmune, es decir, una enfermedad en la que el sistema inmunológico ataca estructuras propias del organismo. En el caso de la EM, el sistema inmunológico ataca la mielina (desmielinización), necesaria para la conducción de los impulsos nerviosos. Esto da lugar a neurodegeneración y aparición de los síntomas de la enfermedad.
La EM muestra diferencias de género. La prevalencia en mujeres es mayor, y ha ido en aumento. Se estima que las mujeres tienen EM con una proporción de 3:1 respecto a los hombres. También hay diferencias en la progresión y la actividad inflamatoria. Así en la EM Remitente-Recurrente (EMRR), las mujeres experimentan recaídas con más frecuencia, mientras que en los hombres la recuperación es menor y alcanzan mayor grado de discapacidad en menos tiempo.
Se ha visto que las diferentes condiciones fisiológicas relacionadas con las hormonas sexuales femeninas, como la pubertad, el embarazo, el puerperio y la menopausia, pueden tener un impacto significativo en la frecuencia y el desarrollo de la EM. La comprensión de los factores hormonales y / o genéticos que hay detrás de estas diferencias es crucial para entender la EM, y puede contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos, más seguros, tanto para hombres como para mujeres.
Numerosos estudios han intentado descubrir por qué la Esclerosis Múltiple afecta más a las mujeres que a los hombres, y los motivos pueden estar en la suma de varios factores entre los que se encuentra la complejidad del sistema inmune femenino y las hormonas sexuales. Los estrógenos, la progesterona y la testosterona tienen un papel clave en la modulación del sistema inmune y, en consecuencia, en la evolución de la enfermedad.
Los niveles elevados de estrógenos, por ejemplo, se asocian con una menor actividad de la esclerosis múltiple, y con que las mujeres con la enfermedad presenten menos síntomas y una menor actividad de la enfermedad durante el embarazo, cuando los niveles de estrógenos están muy elevados. En la EM también hay un componente genético y cabe la posibilidad de que hombres y mujeres expresen de manera distintas los genes que están implicados en la enfermedad.
Todo ello demuestra que hay factores hormonales y/o genéticos implicados en la regulación del curso de la EM. Por tanto, las hormonas sexuales (estrógenos, progesterona, prolactina y andrógenos) podrían tener un papel relevante.
Un artículo publicado recientemente en la revista Immunology recoge toda la evidencia clínica sobre el impacto de los factores hormonales en la EM. La publicación intenta aclarar los posibles mecanismos hormonales e inmunológicos que puede haber detrás. Los autores asocian el aumento de la prevalencia de la EM en mujeres a factores ambientales y/o genéticos.
- Así, la relación de la Vitamina D3 y la EM podría tener lugar, no solo por su interacción con el sistema inmunitario, sino también con las hormonas sexuales.
- El microbioma, que es el conjunto de genes (genoma) de los microorganismos presentes en nuestro cuerpo, es otro factor que podría alterar los niveles de hormonas sexuales.
- La alteración de los niveles de hormonas sexuales podría influir en la expresión de los genes de susceptibilidad de la EM, alterando la respuesta inmune durante el transcurso de la EM. El embarazo produce un efecto protector sobre la EM ya que el cuerpo genera inmunosupresores naturales. En este sentido, numerosos estudios han intentado replicar su efecto en ensayos clínicos sin éxito, lo que hace pensar que las hormonas sexuales no son el único factor biológico implicado. El efecto de las hormonas sexuales durante el proceso de envejecimiento tampoco ha sido bien estudiado. Todo ello hace pensar que la investigación aún tiene mucho trabajo por delante en este ámbito.
La revisión concluye que existe una compleja interacción entre factores hormonales, genéticos y ambientales detrás de la EM y que, en adelante, los estudios clínicos y preclínicos (hechos en modelos animales adecuados) deberían considerar estas variables.
El uso de nuevas metodologías, el estudio en poblaciones más grandes y las nuevas herramientas bioinformáticas ayudarán a comprender los mecanismos moleculares implicados en estas interacciones. Esto posibilitará la identificación de nuevas estrategias terapéuticas orientadas de forma más específica al sexo, la detención de los ataques autoinmunes o, incluso, la promoción de la neuroprotección y reparación del sistema nervioso.
Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de California, en los EEUU, encontró que un tipo de estrógeno actúa de forma beneficiosa sobre las células inmunes del cerebro y los oligodendrocitos en los pacientes con esclerosis múltiple, generando protección ante la enfermedad.
Los estrógenos afectan las neuronas y otras células del SNC, con modulación de la maduración neuronal y la plasticidad del crecimiento de axones y dendritas, mayor captación de glutamato (e inhibición de la pérdida de neuronas por citotoxicidad de este neurotransmisor) en los astrocitos y modulación de la inmunidad del SNC debido a su acción sobre la microglía, la astroglía y los linfocitos T. Estas hormonas inhiben la translocación al núcleo del factor nuclear kappa B, lo que evita la activación descendente de varios genes relacionados con la inflamación, regulan la transcripción del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (factor de crecimiento de la maduración de oligodendrocitos relacionados con procesos de remielinización) y estimulan la producción de apolipoproteína E, que favorece el crecimiento de neuritas, en la astroglía.
Los estrógenos también favorecen la acción de distintas organelas, especialmente las mitocondrias, con mayor y mejor glucólisis aerobia, generación de energía, homeostasis del calcio, eficacia de la cadena respiratoria y propiedades antioxidantes. En modelos de enfermedad de Alzheimer con animales, los estrógenos reducen la expresión de marcadores proapoptóticos y activan procesos de antiapoptosis. En modelos experimentales de encefalitis autoinmunitaria (similar a la EM de los seres humanos) se observó que la ooforectomía no mejora los síntomas del cuadro, y podría incluso empeorarlos, mientras que el embarazo se asocia con formas más leves de la enfermedad.
El tratamiento con estradiol se asocia con alteración en la producción de citoquinas, receptores de quimioquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular con resultados antiinflamatorios en estos modelos en animales, lo que podría protegerlos contra la desmielinización. El estradiol también beneficiaría a las células dendríticas, que reducirían la producción de citoquinas inflamatorias y favorecerían un perfil de linfocitos Th2. Esta hormona parece además alterar el acceso de linfocitos T al SNC mediante la variación en la expresión de metaloproteinasas en la barrera hematoencefálica. El estriol también tiene efectos beneficiosos en estos modelos, puesto que evita la inflamación y desmielinización de la médula espinal, al alterar el perfil de citoquinas de Th1 a Th2, lo que reduce los niveles de varios mediadores proinflamatorios.
En las mujeres el estradiol representa el principal y más potente estrógeno, y es producido por células de la granulosa en el ovario, mientras que el estriol es producido durante toda la vida de las mujeres pero su principal fuente es la placenta durante el embarazo. En mujeres con EM que recibieron estriol durante seis meses se observó reducción del número de lesiones que se resaltan con gadolinio. Existen indicios de que las acciones beneficiosas de los estrógenos en este tipo de pacientes dependerían de su acción sobre los receptores estrogénicos alfa y beta (los primeros por acción antiinflamatoria mediada por varios mecanismos, y los otros, por neuroprotección directa).
Durante el período de embarazo, la placenta produce estriol provocando un aumento de los niveles de esta hormona en sangre (estriolemia). Los síntomas de EM suelen mejorar durante el embarazo, especialmente en el segundo y el tercer trimestre, pero en el posparto las exacerbaciones se incrementan durante al menos tres meses, lo que podría tener relación con los niveles de estrógenos circulantes; en un estudio en el que se incluyeron más de mil mujeres, las tasas de exacerbaciones en estos dos períodos fueron de 11% y 29%, respectivamente. Lo mismo sucede en otras enfermedades autoinmunes como la Artritis Reumatoide y la Psoriasis.
Aunque aún no podemos hablar de que existe una cura para la esclerosis múltiple, sí podemos decir que existen tratamientos médicos que ayudan a mejorar los síntomas y la evolución de esta enfermedad, permitiéndole al paciente disfrutar de una mejor calidad de vida y retrasando su evolución.
Según estudios previos del mismo grupo, una de las razones de este efecto protector del embarazo está en el aumento del estriol, el estrógeno que deriva del metabolismo del estradiol y la estrona y que predomina durante el periodo de gestación. El estriol puede estar protegiendo el sistema nervioso de las pacientes al activar una proteína llamada receptor de estrógeno beta (ER-β) 4-5. El estriol se considera que es el estrógeno más seguro para su uso en los síntomas menopáusicos. Por otro lado, el tratamiento con esta hormona tiene un efecto antiinflamatorio y neuroprotector en estudios preclínicos, que son los que se realizan en animales de experimentación antes de cualquier prueba en seres humanos.
En un estudio de fase II, los investigadores reclutaron a 158 mujeres con EM Remitente Recurrente entre 18 y 50 años de edad. 82 fueron asignadas al grupo de estriol y 76 al grupo de placebo (sustancia sin efecto terapéutico). Ambos grupos continuaron su medicación convencional, acetato de glatiramero inyectable (Copaxone®). Después de 2 años de seguimiento, el equipo encontró que en el grupo de pacientes que tomaron estriol, las recaídas o brotes de la EM disminuyeron considerablemente, en comparación con las que tomaron el placebo. Esta mejora ocurre más allá de la proporcionada por su tratamiento convencional.
Además, cuando los niveles de estriol fueron más altos, se mejoró la función cognitiva y se presentaba menos atrofia de la zona del cerebro relacionada con la cognición. El tratamiento fue bien tolerado durante los dos años en los que las participantes tomaron estriol. No hubo diferencias sustanciales entre los efectos secundarios graves entre los dos grupos. El efecto secundario más común en el grupo de estriol fue una menstruación irregular, mientras que las infecciones vaginales fueron menos frecuentes
Tanto la evidencia histórica como la emergente sugieren que la TRH puede reducir los síntomas compartidos por la EM y la menopausia. Un análisis de 2016 publicado en Neurología, por ejemplo, las mujeres con EM que comenzaron la TRH 3-10 años después de su período menstrual final mostraron mejoras significativas en múltiples medidas validadas de calidad de vida en comparación con aquellas que no usaron TRH.
A las mujeres menopáusicas les va bien con la TRH, y les va menos bien cuando la dejan, citando múltiples estudios, incluidos varios publicados en los últimos años. Si bien la TRH no es una panacea, sigue siendo la única terapia que se dirige eficazmente a la amplia gama de síntomas comunes tanto a la EM como a la menopausia.
La capacidad de abordar una amplia gama de síntomas es una ventaja significativa. Citando la fatiga, los trastornos del estado de ánimo y los problemas sexuales y urinarios como las quejas superpuestas más comunes, La TRH ofrece beneficios documentados adicionales, como una mejor salud ósea, que son significativos no solo para las mujeres mayores en general, sino especialmente para aquellas con EM.
El WHI todavía se está enseñando en algunas escuelas de medicina. Si bien se estuvo de acuerdo en que algunos de los riesgos más graves relacionados con la TRH en el WHI han sido rescindidos desde entonces, lo que justifica una reevaluación de la relación beneficio-riesgo, el envejecimiento y la menopausia en las mujeres con EM siguen siendo en gran medida pasados por alto.
Necesitamos una mayor conciencia de los desafíos de la menopausia en las mujeres con EM y esto implica educar mejor a los médicos sobre cómo el envejecimiento, la menopausia, influyen negativamente sobre la evolución de la EM… Todos los neurólogos deberían asumir la responsabilidad de comprender la interacción entre la menopausia y la EM para manejar mejor los síntomas superpuestos.
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