La reproducción humana depende del endometrio, el revestimiento interno de la mucosa del útero. Prepara un entorno óptimo para la implantación y el desarrollo de embriones. En ausencia de embarazo, el endometrio se desprende cada mes durante la menstruación. Morfológicamente, el endometrio está compuesto por dos capas: el funcional en constante cambio (adyacente a la cavidad uterina) y el basal relativamente constante (adyacente al miometrio). En respuesta a las hormonas esteroides ováricas, el funcionalis se somete a ciclos repetidos de desprendimiento, reparación sin cicatrices, crecimiento extenso y diferenciación.
A nivel celular, el endometrio es particularmente complejo. Su epitelio consiste en una red interconectada horizontalmente de glándulas basales contiguas con glándulas funcionales enrolladas que se extienden verticalmente hacia la cavidad uterina, donde una capa de células luminales funcionales recubre la superficie endometrial. Las glándulas basálicas albergan células epiteliales de tronco/progenitor necesarias para regenerar las glándulas funcionales después de la menstruación. Las células estromales, fibroblastas, perivasculares (PV) y endoteliales proporcionan soporte e integridad estructural, incluida la rica vasculatura dentro del tejido. Una serie de células inmunitarias desempeñan funciones cruciales en la eliminación endometrial, la reparación y la implantación embrionaria. La comunicación afinada y oportuna entre estas células es clave para el funcionamiento endometrial y la progresión del ciclo menstrual.
Durante los años reproductivos, el endometrio es altamente heterogéneo, tanto inter como intraindividualmente, lo que requiere un gran tamaño de muestra para explicar los cambios dinámicos que sufre tanto en el tiempo (a través del ciclo menstrual) como en el espacio (a través de diferentes microambientes tisulares). Se han publicado varios estudios fundamentales que atlasan la composición celular del endometrio humano con tecnologías unicelulares y espaciales. Sin embargo, estos censos celulares hasta ahora perfilaron un número limitado de muestras, y carecían de una cobertura uniforme de las fases del ciclo menstrual, la anotación del estado celular de consenso y las firmas de genes marcadores reproducibles. Además, variaron considerablemente en términos de caracterización clínica y fenotípica de los individuos perfilados. Estos factores han complicado las comparaciones entre estudios, con, por ejemplo, inconsistencias en la identificación y denominación de estados celulares epiteliales y estromales. Ahora se garantiza un atlas de referencia unicelular integrado del endometrio humano, que abarca la gama más amplia posible de estados celulares y muestras.
La heterogeneidad endometrial aumenta aún más por los trastornos endometriales/uterinos que son muy frecuentes a nivel mundial. Por ejemplo, ~190 millones de mujeres en todo el mundo sufren de endometriosis, donde las células tipo endometrial crecen fuera del útero (es decir, ectópicamente). Existe evidencia contradictoria sobre si y en qué medida el propio endometrio (es decir, el endometrio eutópico) difiere entre aquellos con y sin endometriosis. Recientemente, estudios unicelulares, analizando pequeños tamaños de muestra, informaron de la desregulación de los compartimentos estromales e inmunes en el endometrio de mujeres con endometriosis en diversos grados. Ahora se necesitan conjuntos de muestras más grandes para determinar si y cómo el endometrio difiere en aquellos con y sin endometriosis. Los atlas de células de referencia bien anotados pueden proporcionar información invaluable.
Aquí, reunimos un consenso HECA (https://www.reproductivecellatlas.org/endometrium_reference.html) armonizando la información de metadatos transcriptómicos y de donantes de ~626.000 células y núcleos de conjuntos de datos previamente publicados y recién generados. Identificamos poblaciones celulares no reportadas por atlas anteriores, incluida una población epitelial de CDH2+ en el basal y poblaciones distintas de células epiteliales y estromales funcionales características de la fase secretora temprana. Describimos las señales moleculares que probablemente median la organización y función espaciotemporal de los nichos celulares a lo largo del ciclo menstrual y proporcionamos un portal interactivo para visualizar y consultar la comunicación célula-célula predicha en https://www.reproductivecellatlas.org/endometrium_reference.html.
Finalmente, utilizamos el HECA para dar contexto celular a las asociaciones genéticas identificadas por el mayor metaanálisis del estudio de asociación del genoma (GWAS) de endometriosis. Este análisis identifica macrófagos y subconjuntos de células estromales decidualizadas como los tipos de células que expresan los genes afectados por las variantes asociadas con la endometriosis. La compleja y dinámica composición celular del endometrio humano sigue siendo poco conocida. Los atlas unicelulares endometriales anteriores perfilaron a pocos donantes y carecían de consenso para definir los tipos de células.
De esta forma se presentó el Atlas Celular Endometrial Humano (HECA), un atlas de referencia unicelular de alta resolución (313.527 células) que combina conjuntos de datos de transcriptómica unicelular endometrial publicados y nuevos de 63 mujeres con y sin endometriosis. HECA asigna consenso e identifica tipos de células no reportados previamente, mapeados in situ utilizando transcriptómica espacial y validados utilizando un nuevo conjunto de datos independiente de un solo núcleo (312.246 núcleos, 63 donantes).
- En el functionalis, identificamos la intrincada coordinación celular estromal-epitelial a través de la señalización del factor de crecimiento transformador beta (TGFβ).
- En el basal, definimos la señalización entre los fibroblastos y una población epitelial que expresa marcadores progenitores.
La integración de HECA con endometriosis a gran escala, los datos del estudio de asociación en todo el genoma identifican las células y macrófagos estromales decidualizados como probablemente desregulados en la endometriosis. El HECA es un recurso valioso para estudiar la fisiología y los trastornos endometriales, y para guiar el desarrollo de sistemas microfisiológicos in vitro.
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