LA ETIOLOGIA DE LA PREECLAMPSIA

Introducción. Una tarea fundamental de la medicina es establecer las causas de las enfermedades. La preeclampsia, un trastorno enigmático y esquivo del embarazo, ha sido etiquetada como la "enfermedad de las teorías". Esta condición es uno de los "grandes síndromes obstétricos" en los que los procesos patológicos múltiples y a veces superpuestos activan una vía común que conduce a su reconocimiento clínico. 

Al igual que el síndrome del trabajo de parto prematuro se reconoce por las manifestaciones clínicas de la activación de la vía común del parto (es decir, el aumento de la contractilidad uterina, la remodelación cervical y la activación de la membrana y decidual), también lo es la preeclampsia. La vía común de la preeclampsia consiste en la activación de las células endoteliales, la inflamación intravascular y el estrés de los sincitiotrofoblastos. 

El diagnóstico de preeclampsia se ha basado tradicionalmente en la detección de hipertensión y proteinuria, aunque las organizaciones profesionales han sugerido recientemente que, en presencia de una participación multisistémica, el diagnóstico de preeclampsia se puede hacer en ausencia de proteinuria.

Aquí se describen los factores de riesgo para la preeclampsia y la eclampsia, proporcionando así información sobre las condiciones que aumentan la probabilidad de estos síndromes, pero que no son necesariamente causales. Sin embargo, la elucidación de los factores etiológicos es necesaria para tratar y prevenir con éxito la enfermedad. Este artículo revisa la evidencia que vincula tales factores etiológicos con la preeclampsia y la eclampsia.

Figure 1The etiological explanations of preeclampsia

Isquemia uteroplacentaria. El principal mecanismo de la enfermedad implicado en la etiología de la preeclampsia y la eclampsia es la isquemia uteroplacentaria. En 1914, James Young propuso que la interferencia con el suministro de sangre uterina a la placenta conduciría a infartos placentarios que, a su vez, liberarían toxinas en la circulación materna, causando así eclampsia. Esta teoría se basó en la observación de infartos placentarios en pacientes con eclampsia y en estudios en animales que muestran que las inyecciones subcutáneas de extractos placentarios humanos autolizados en conejillos de indias provocaron convulsiones, necrosis focal hepática y lesiones renales, similares a las observadas en mujeres que murieron de eclampsia.

Dixon y Taylor informaron que las inyecciones intravenosas de extractos de placenta humana fresca indujeron un aumento de la presión arterial en gatos, conejos y perros, que se asemeja a los efectos de la adrenalina. Por lo tanto, la búsqueda de las causas de la preeclampsia y la eclampsia y de la identidad de las "toxinas" circulantes comenzó hace más de un siglo.

La evidencia adicional que apoya el papel de la isquemia uteroplacentaria en la preeclampsia o la eclampsia llegó de la mano de Ogden et al, que informaron que el pinzamiento de la aorta abdominal por debajo de las arterias renales en perros condujo a la hipertensión materna que se resolvió después de que se liberara el pinzamiento. Dado que esta respuesta hipertensiva no se observó en animales no embarazadas, los investigadores concluyeron que las señales responsables de la hipertensión deben haberse originado dentro del útero grávido. Esta interpretación fue respaldada por la observación de que, después de la extirpación del útero embarazada, el pinzamiento de la aorta no provocó hipertensión (Figura 2). Estudios posteriores reforzaron este concepto, demostrando que la isquemia placentaria, generada al colocar clips de plata en las arterias uterinas de las perras embarazadas, condujo a la hipertensión y la proteinuria.

Figure 2Experimental evidence that uterine ischemia during pregnancy causes hypertension

Dos líneas de evidencia apoyan la opinión de que la isquemia placentaria en lugar de la isquemia uterina es clave. En primer lugar, las pacientes con un embarazo abdominal pueden desarrollar preeclampsia, a pesar de que el sitio de implantación está fuera del útero.

En segundo lugar, la colocación de una sutura Z a través de la placenta para generar isquemia da como resultado el desarrollo de hipertensión y proteinuria, que se puede atribuir a la presencia de una "toxina" circulante. De hecho, la transfusión de sangre de una coneja embarazada con isquemia placentaria experimental e hipertensión (causada por la colocación de una sutura Z) podría inducir hipertensión en una coneja no embarazada.

Figure 3Experimental demonstration that placental ischemia causes maternal hypertension

Browne y Veall informaron de la primera evidencia in vivo que indicaba que las mujeres con preeclampsia tenían una disminución del flujo sanguíneo placentario materno, que describieron la inyección de sodio radiactivo en el espacio coriodecidual de mujeres con un embarazo normal y en aquellas con preeclampsia. Los investigadores señalaron que el flujo sanguíneo a término era de 600 ml/min, pero era sustancialmente más bajo en pacientes con preeclampsia. Estas observaciones se han confirmado en estudios posteriores utilizando diferentes trazadores radiactivos.

Por ejemplo, Lunell et al informaron que el flujo sanguíneo uteroplacentario se redujo en un 50 % en los pacientes con preeclampsia y que la reducción fue mayor en aquellos con preeclampsia grave que en aquellos con enfermedad leve.

El papel de la isquemia placentaria en la patogénesis de la preeclampsia ya está bien establecido. De hecho, el modelo animal más utilizado del síndrome es la reducción crónica de la perfusión uteroplacental en ratas preñadas, generada por la colocación de un clip de constricción alrededor de la aorta debajo de las arterias renales y antes del origen de las arterias uterinas a los 14 días de gestación. Esta maniobra conduce a una reducción del flujo sanguíneo placentario en aproximadamente un 40%, un aumento de la presión arterial de 20 a 25 mm Hg para el día 19 de gestación, un aumento de la resistencia vascular, una disminución del gasto cardíaco y la tasa de filtración glomerular, y la aparición frecuente de proteinuria.

Este modelo animal recapitula muchos de los hallazgos de la preeclampsia, incluido un aumento en las concentraciones circulantes de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular soluble-1 (sVEGFR-1); también conocido como tirosina quinasa-1 similar a fms soluble [sFlt-1]) y endoglina, así como un aumento en las concentraciones de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleucina (IL)-6. 

Un modelo similar de primates no humanos de preeclampsia, desarrollado en babuinos preñadas por ligadura selectiva de una arteria uterina, condujo al desarrollo de hipertensión, proteinuria y aumento de la producción de sFlt-1. Es importante destacar que la administración de ARN de interferencia corta, que silencian tres de las isoformas de ARN mensajero de sFlt-1 (ARNm), suprimió la sobreexpresión de sFlt-1 y redujo la hipertensión y la proteinuria.

Estos estudios sugieren que el factor soluble o "toxina" responsable de la hipertensión es, al menos en parte, sFlt-1.

¿Cuál es la causa de la isquemia placentaria en mujeres con preeclampsia? La explicación tradicional ha sido que un defecto en la placentación conduce a la isquemia, pero recientemente se ha implicado un sistema cardiovascular materno disfuncional. Las anomalías del desarrollo incluyen el fallo de la transformación fisiológica de las arterias espirales, que se caracteriza por un diámetro estrecho y la retención del músculo en los medios de la pared del vaso.

Se cree que la persistencia del pelaje muscular hace que los vasos sean susceptibles al efecto de los agentes vasoconstrictivos. Además, las arterias afectadas por el fracaso de la transformación fisiológica tienen más probabilidades de desarrollar aterosis, que también estrecha la luz del vaso y compromete aún más la perfusión placentaria.

Figure 4Physiologic transformation of the spiral arteries, failure of physiologic transformation, and atherosis

La aterosis es una lesión específica de las arterias espirales, equivalente a las lesiones ateroscleróticas observadas en las arterias coronarias. La figura 5 ilustra las lesiones típicas de la aterosis en las arterias espirales y muestra los macrófagos cargados de lípidos con la deposición de gotas de grasa detectadas con la tinción Oil Red O. Una revisión sistemática y un metanálisis mostraron que las lesiones placentarias consistentes con la malperfusión vascular materna (por ejemplo, infarto placentario, fracaso de la transformación fisiológica de las arterias espirales, aterosis aguda) son de 4 a 7 veces más frecuentes en pacientes con preeclampsia que en aquellos con un embarazo normal.

Una revisión exhaustiva del fracaso de la transformación fisiológica de las arterias espirales y la aterosis por Staff et al está disponible como parte de este suplemento. La aterosis no es específica de la preeclampsia, y este tipo de lesión se ha notificado en otras condiciones relacionadas con el embarazo, como el aborto espontáneo, partos prematuros, rotura prematura de las membranas, restricción del crecimiento fetal, y muerte fetal.

Hemos propuesto que la isquemia placentaria es un mecanismo importante de enfermedad en varios síndromes obstétricos y que el momento, la gravedad y la duración del proceso pueden explicar la aparición clínica de diferentes síndromes obstétricos.

Figure 5Acute atherosis with lipid deposition within a spiral artery

En resumen, la siguiente evidencia apoya un vínculo causal entre la isquemia placentaria y la preeclampsia: 

1. La isquemia inducida experimentalmente en varios modelos animales conduce a la hipertensión y la proteinuria
2. El flujo sanguíneo uterino es menor en pacientes con preeclampsia que en mujeres con un embarazo normal
3. Las lesiones histopatológicas placentarias indicativas de isquemia (a menudo conocidas como malperfusión vascular materna) son hallazgos frecuentes y consistentes en la preeclampsia y la eclampsia
4. El fracaso de la transformación fisiológica de las arterias espirales y la aterosis son características típicas de la preeclampsia
5. El índice de pulsatilidad de la arteria uterina (un parámetro para evaluar la resistencia al flujo) es más alto en pacientes con preeclampsia que en mujeres con un embarazo normal; esto se puede observar durante la mitad del trimestre del embarazo, semanas o incluso meses antes del desarrollo de la enfermedad
6. La relación entre el factor de crecimiento placentario del plasma materno (PlGF) a sFlt-1, un marcador no invasivo de las lesiones de la malperfusión vascular materna, se eleva en el momento del inicio de la enfermedad y antes del desarrollo de la preeclampsia
7. Un bloqueo del ARNm sFlt-1 reduce la hipertensión y la proteinuria.

La frecuencia de las lesiones placentarias de la malperfusión vascular materna, de las anomalías en el Doppler de la arteria uterina y de las alteraciones en los biomarcadores (por ejemplo, PlGF/sFlt-1) es mayor en la preeclampsia prematura que en la preeclampsia a plazo, lo que sugiere que la isquemia juega un papel diferente en la preeclampsia de inición temprana frente a la tardía.

El caso de la isquemia como factor etiológico en la preeclampsia podría ser aún más persuasivo si el tratamiento de la isquemia pudiera prevenir la aparición de preeclampsia. Esta evidencia es difícil de obtener en los humanos. Algunos han argumentado que la eficacia de la aspirina para reducir la tasa de preeclampsia pretermino puede deberse a la prevención de la trombosis arterial en las arterias espirales y el espacio intervilloso, dado que este es el mecanismo propuesto de la aspirina en la prevención del infarto de miocardio en la aterosclerosis. Esta interpretación también explicaría la falta de eficacia de la aspirina en la prevención de la preeclampsia a término, dado que la isquemia juega un papel menor en tales casos.

Infección materna. La infección materna ha estado implicada en la etiología de la preeclampsia y la eclampsia desde principios del siglo XX. Albert propuso que las "toxinas" responsables de la eclampsia eran el producto de cambios putrefactivos en la cavidad uterina causados por la acción de las bacterias ("una endometritis microbiana latente"). De hecho, se propuso que el microorganismo denominado "Bacillus eclampsiae" fuera la causa.

Este punto de vista cayó progresivamente en desgracia porque la preeclampsia y la eclampsia no presentan las características típicas de una enfermedad infecciosa (por ejemplo, fiebre). Sin embargo, la idea de que los microorganismos pueden estar involucrados en la génesis de la preeclampsia y la eclampsia se repite en la literatura cada pocos años, y recientemente ha resurgido sobre la base de la investigación sobre la relación entre la preeclampsia y la enfermedad periodontal, la infección del tracto urinario, la infección por SARS-CoV-2 o la disbiosis intestinal materna.

1. Enfermedad periodontal. La mejor evidencia para apoyar una relación entre microorganismos y preeclampsia se deriva de los estudios de la enfermedad periodontal, una condición que aumenta el riesgo de desarrollar preeclampsia. El término enfermedad periodontal se refiere a una condición inflamatoria causada por una disfunción inmune iniciada por bacterias dentro de la cavidad oral.

El espectro de la enfermedad va desde la gingivitis (inflamación solo de los tejidos blandos) hasta la destrucción de la unión del tejido conectivo y el hueso alveolar, lo que eventualmente puede conducir a la pérdida de dientes. Las bacterias en el espacio periodontal pueden liberarse durante los procedimientos dentales o en el curso de una enfermedad grave, lo que conduce a una respuesta inflamatoria sistémica que puede causar daños, así como sitios de siembra en el sistema cardiovascular.

De hecho, la evidencia sólida indica que la enfermedad periodontal es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, incluida la aterosclerosis, la enfermedad de las arterias coronarias, el accidente cerebrovascular y la fibrilación auricular.

En resumen, dicha evidencia incluye lo siguiente: 

(1) los microorganismos que se encuentran en el espacio periodontal pueden causar bacteriemia

(2) las bacterias de la cavidad oral se encuentran en las placas ateromatosas

(3) las infecciones periodontales pueden inducir lesiones vasculares en la aorta y las arterias coronarias.

En un modelo animal de hiperlipidemia (ratones de apolipoproteína E-nulo), una infección oral con Porphyromonas gingivalis condujo a placa en la aorta (Figura 6). Se han reportado hallazgos similares en un modelo de ratones de integrina β6-nulo con infección polimicrobiana con patógenos periodontales.

El papel etiológico de la enfermedad periodontal en la preeclampsia se basa en los mismos mecanismos que vinculan la enfermedad periodontal y la aterosclerosis.

Figure 6Periodontal disease can lead to atherosclerosis

Ruma et al han proporcionado evidencia clínica, epidemiológica y experimental de que la enfermedad periodontal está causalmente relacionada con la preeclampsia. Por ejemplo, las mujeres con enfermedad periodontal que tienen una concentración elevada de proteína C-reactiva tienen un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia que las mujeres sin enfermedad periodontal.

Una proteína C reactiva elevada puede proporcionar un vínculo entre la enfermedad periodontal y la preeclampsia al indicar que la enfermedad periodontal ha llevado a un proceso inflamatorio sistémico.

2. Infección del tracto urinario. También se ha informado de la relación entre la colonización microbiana del tracto urinario materno y la preeclampsia. Una revisión sistemática señaló que las infecciones del tracto urinario están asociadas con preeclampsia. Sin embargo, las definiciones de casos han sido amplias y han incluido pielonefritis, infecciones del tracto urinario inferior y bacteriuria asintomática como grupo.

Cuando se realiza un análisis de subgrupos, la evidencia de la asociación con la preeclampsia se debilita o desaparece. Tenemos dudas de que la bacteriuria asintomática, que no está asociada con una respuesta inflamatoria sistémica, podría causar preeclampsia.

3. Otras infecciones. Los informes aislados han documentado casos en los que la preeclampsia se asoció con la malaria, citomegalovirus, y el virus de la inmunodeficiencia humana, pero la evidencia es insuficiente para apoyar la causalidad.

4. Experimentos con animales. Las observaciones experimentales que apoyan una relación causal entre la infección y la inflamación sistémica y la preeclampsia incluyen que la administración de dosis bajas de endotoxina en ratas preñadas en el 14º día de gestación da como resultado el desarrollo de presión arterial alta, proteinuria, un recuento bajo de plaquetas y depósitos de fibrinógeno glomerular.

La endotoxina bacteriana induce una respuesta inflamatoria sistémica y activa la trombina a través de la liberación del factor tisular. Estos mecanismos han estado implicados en la patogénesis de la preeclampsia.

5. Infección por SARS-CoV-2. Al principio de la pandemia de COVID-19, se reconoció que un subconjunto de pacientes no embarazadas desarrollaron hipertensión, proteinuria, trombocitopenia, y enzimas hepáticas elevadas.

Esto se parecía a la preeclampsia y la hemólisis, el aumento de las enzimas hepáticas y el síndrome de recuento bajo de plaquetas (HELLP). Un metanálisis reciente demostró que la infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo se asocia con un aumento significativo en las probabilidades de desarrollar preeclampsia (OR, 1,58; IC del 95 %, 1,39-1,8), preeclampsia con características graves (OR, 1,76; ICI del 95 %, 1,18-2,63), eclampsia (OR, 1,97; IC del 95 %, 1,01-3,84), y síndrome HELLP (OR, 2,01; IC del 95 %, 1,48-2,97).

Además, existe una relación dosis-respuesta entre la infección por SARS-CoV-2 y el posterior desarrollo de la preeclampsia (Figura 7). 87 pacientes con COVID-19 grave tenían un riesgo 5 veces mayor de preeclampsia que aquellos con COVID-19 asintomáticos. La mediana del intervalo entre la infección materna por SARS-CoV-2 y el posterior desarrollo de preeclampsia es de 3,8 semanas. Por lo tanto, la infección por SARS-CoV-2 cumple con varios de los postulados epidemiológicos de causalidad.

Figure 7A dose-response relationship between the severity of SARS-CoV-2 infection and the subsequent development of preeclampsia

Un mecanismo por el cual la infección por el SARS-CoV-2 puede estar relacionada causalmente con la preeclampsia es la disfunción endotelial. De hecho, el SARS-CoV-2 puede infectar a las células endoteliales que normalmente expresan la enzima convertidora de angiotensina 2, uno de los receptores de entrada celular del virus, que conduce a la endoteliitis.

La infección endotelial puede inducir la activación de la trombina, la inflamación intravascular (es decir, una tormenta de citoquinas) y el daño de la microvasculatura en los órganos diana; esto en última instancia conduce a la naturaleza multisistémica del síndrome, que incluye no solo la afectación renal, sino también la disfunción y las convulsiones del sistema nervioso central. Por lo tanto, un proceso infeccioso, que se dirige al endotelio, podría conducir a un síndrome similar a la preeclampsia y la eclampsia (Figura 8).

Figure 8Placental ischemia and SARS-CoV-2 infection can elicit intravascular inflammation and endothelial cell dysfunction

Una observación fascinante es que la recuperación de la COVID-19 ha sido seguida por la desaparición de la hipertensión y la proteinuria sin parto de feto y placenta. Queda por determinar si la preeclampsia después de la infección por SARS-CoV-2 requiere afectación placentaria o, simplemente, disfunción de las células endoteliales e inflamación intravascular.

Las concentraciones séricas y plasmáticas de sFlt-1, un marcador de la disfunción endotelial, están elevadas en pacientes no embarazadas con COVID-19. Este hallazgo es consistente con otro estudio en el que las mujeres embarazadas con COVID-19 grave tuvieron una concentración plasmática materna elevada de sFlt-1 y una alta proporción de sFlt-1/PlGF. La susceptibilidad genética puede explicar por qué algunas mujeres con infección por COVID-19 desarrollan preeclampsia, pero otras no.

Disbiosis intestinal materna. La microbiota intestinal humana juega un papel importante en la nutrición del huésped, la recolección de energía y la respuesta inmune a posibles patógenos. El embarazo normal representa un estado en el que una importante reorganización de la distribución de energía (cosecha, almacenamiento y gasto) está relacionada con la necesidad de apoyar el crecimiento y el desarrollo del feto y la placenta. Los estudios de la microbiota intestinal en el tercer trimestre del embarazo mostraron que hay un aumento general de Proteobacterias y Actinobacterias junto con una reducción de la riqueza microbiana.

Cuando se administró el contenido intestinal de mujeres con un embarazo normal en el tercer trimestre a ratones libres de gérmenes, aumentó la adiposidad y la resistencia a la insulina, que se han atribuido a los efectos proinflamatorios de la microbiota intestinal. La disbiosis intestinal, o un desequilibrio entre las comunidades microbianas del intestino humano, ahora está implicada en el desarrollo de la aterosclerosis, hipertensión, proteinuria, síndrome cardiometabólico, y recientemente, preeclampsia.

Se ha propuesto un vínculo causal entre la disbiosis intestinal y la enfermedad cardiovascular basado en las observaciones de que el trasplante de material fecal de sujetos humanos hipertensos y no embarazadas a ratones libres de gérmenes condujo a la hipertensión.

Del mismo modo, los trasplantes fecales de ratones propensos a la aterosclerosis pueden transmitir la afección a ratones susceptibles (por ejemplo, ratones apolipoproteína E-null). Este efecto se ha atribuido, al menos en parte, al N-óxido de trimetilamina, un metabolito derivado de bacterias de la colina y la carnitina que está presente en la disbiosis intestinal y se ha demostrado que acelera el desarrollo de la aterosclerosis.

Se han notificado cambios en la composición de la microbiota intestinal humana en la preeclampsia y persisten hasta seis semanas después del parto. Estos cambios incluyeron una reducción en la carga microbiana de Firmicutes, Clostridia, Clostridiales y Ruminococcus y un aumento de Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidia, Gammaproteobacteria y Enterobacteriaceae (Figura 9, A).

Es importante destacar que el trasplante fecal de mujeres embarazadas con preeclampsia a ratones condujo al desarrollo del síndrome, y esto proporciona evidencia de causalidad. El paradigma experimental consistió en la administración de material fecal de mujeres embarazadas con y sin preeclampsia a ratones no embarazadas que habían recibido antibióticos durante cinco días (para cambiar la flora intestinal). Seis semanas después de la primera inoculación fecal, los ratones fueron apareados. Los ratones embarazadas que habían recibido el trasplante de microbiota fecal de madres con preeclampsia desarrollaron presión arterial sistólica alta y proteinuria, y dieron a luz menos crías vivas que ratones que recibieron trasplantes de microbiota fecal de mujeres con un embarazo normotenso (Figura 9, B).

Colectivamente, esta evidencia sugiere un papel para la disbiosis intestinal en la preeclampsia. Sin embargo, es necesaria una mayor investigación de los mecanismos precisos que pueden explicar este fenómeno y los diferentes niveles de susceptibilidad entre las mujeres embarazadas.

Figure 9Observational and experimental evidence linking maternal gut dysbiosis and preeclampsia

Diabetes mellitus gestacional, obesidad materna y síndrome metabólico.

1. Diabetes mellitus gestacional. La diabetes mellitus gestacional es un factor de riesgo independiente para la preeclampsia, después de ajustar los factores de confusión. En un estudio retrospectivo de 647.392 embarazos, las mujeres con diabetes gestacional tenían un mayor riesgo de preeclampsia (cociente de probabilidades ajustada [aOR], 1,29; IC del 95 %, 1,19–1,41). La diabetes mellitus preexistente también se ha relacionado con el desarrollo de preeclampsia, como se informó en una revisión sistemática (raRR, 3,56; IC del 95 %, 2,54-4,99).

Se considera que la diabetes mellitus está fuertemente asociada con la preeclampsia de inicio tardío en lugar de la preeclampsia de inicio temprano (inicio temprano: aOR, 1,87; IC del 95 %, 1,6-2,18; inicio tardío: aOR, 2,46; IC del 95 %, 2,32-2,61).

El Grupo de Investigación Cooperativa de Hiperglucemia y Resultados Adversos del Embarazo (HAPO) informó de una asociación positiva significativa entre el grado de hiperglucemia materna y la preeclampsia: la relación de probabilidades para cada aumento de la desviación estándar en las concentraciones de glucosa (ayuno, 1 hora y 2 horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa de 75 mg) osciló entre 1,21 y 1,28.

El caso de un papel causal se ve reforzado por la observación de que el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional con dieta, insulina, y metformina, reduce el riesgo de preeclampsia. Dos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional con insulina reduce el riesgo de preeclampsia (efecto de tratamiento ajustado: 0,70; IC del 95 %, 0,51-0,95).

La metformina se asocia con un riesgo reducido de preeclampsia (riesgo relativo [RR], 0,68; IC del 95 %, 0,48-0,95) y prolongación de la gestación en mujeres con preeclampsia pretermina (mediana, 18 días).

También se ha informado que el ejercicio prenatal disminuye la tasa de preeclampsia en un 41 % en una revisión sistemática y un metanálisis.

Colectivamente, la evidencia sugiere una relación causal entre la diabetes gestacional y la preeclampsia, dada la consistencia de la asociación, la relación temporal y la eficacia de las intervenciones, como la insulina y la metformina, para reducir la tasa de preeclampsia.

2. Obesidad materna. La obesidad, definida por un índice de masa corporal (IMC) de ≥30,0 kg/m2, está fuertemente asociada con la preeclampsia.

Un metanálisis de 29 estudios prospectivos de cohortes (1.980.761 participantes y 67.075 casos de preeclampsia) mostró que la obesidad materna se asoció significativamente con el desarrollo de preeclampsia (aOR, 2,93; IC del 95%, 2,58–3,33), y el riesgo fue mayor en la obesidad grave (IMC≥35 kg/m2; aOR, 4,14; IC del 95%, 3,61-4,75). Se informó de un hallazgo similar en mujeres con sobrepeso (IMC, 26,1-29,0 kg/m2) que tenían un mayor riesgo de preeclampsia que las mujeres con un IMC normal (RR, 1,57; IC del 95 %, 1,49-1,64).

Se ha informado de una relación dependiente de la dosis entre el IMC antes del embarazo y el riesgo de preeclampsia en mujeres nulíparas y paradas en un gran estudio epidemiológico (41.000 mujeres nulíparas y 29.000 multiparas) (Figura 10).

Datos del Proyecto Perinatal Colaborativo de EE. UU. indicaron resultados similares para mujeres blancas y afroamericanas (preeclampsia grave: afroamericana, OR, 3,2; IC del 95 %, 2,5-5,0; blanca, OR, 3,4; IC del 95 %, 2,1-5,6). La mayoría de los estudios informan que la obesidad predispone principalmente a la preeclampsia de inicio tardío.

Sin embargo, un estudio reciente basado en la población, que utilizó datos de estadísticas vitales de EE. UU. e incluyó a 15,8 millones de mujeres (48 007 casos de enfermedad de inicio temprano y 777.715 casos de enfermedad de inicio tardío), demostró que la obesidad materna está asociada con un mayor riesgo de enfermedad de inicio temprano y tardío (por ejemplo, IMC ≥40 kg/m2: enfermedad de inicio temprano, aRR, 2,18; IC del 95%, 2,12-2,24; enfermedad de inicio tardío, aRR, 3,93; IC del 95%, 3,91-3,96).142 Además, la pérdida de peso materna preconcepcional, ya sea mediante la modificación del estilo de vida o la cirugía bariátrica, es eficaz para reducir el riesgo de preeclampsia (OR, 0,67; IC del 95 %, 0,51-0,88).

Figure 10Probability of preeclampsia according to pre-pregnancy body mass index

3. Síndrome metabólico. El término "síndrome metabólico" se refiere a un grupo de anomalías metabólicas, incluida la obesidad central, la resistencia a la insulina, la dislipidemia aterogénica y la hipertensión. Este síndrome está fuertemente asociado con la inflamación sistémica, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, todas las cuales son características de la preeclampsia.

Un estudio retrospectivo de cohortes de 212.463 mujeres mostró que la presencia del síndrome metabólico previo al embarazo se asocia con un mayor riesgo de preeclampsia (aOR, 1,48; IC del 95 %, 1,26-1,74).

Y al contrario, la preeclampsia también es un factor de riesgo para el posterior desarrollo del síndrome metabólico después del parto. Además, la cirugía bariátrica realizada antes del embarazo como tratamiento para el síndrome metabólico se asocia con una tasa más baja de preeclampsia (aOR, 0,2; IC del 95 %, 0,09–0,44).

Los mecanismos por los cuales la resistencia a la insulina predispone al desarrollo de la preeclampsia están relacionados con la inflamación intravascular y la disfunción de las células endoteliales, que es la vía común del síndrome. Sin embargo, la resistencia a la insulina no es necesaria ni suficiente para el desarrollo de la preeclampsia. Se desconoce la razón por la que algunos, pero no todos los pacientes con resistencia a la insulina, desarrollan preeclampsia.

Trastornos del sueño. La respiración con problemas del sueño, un término que abarca la apnea obstructiva del sueño, los ronquidos, los episodios periódicos de hipoxia, apnea central e hipopnea del sueño, es un factor de riesgo para la preeclampsia durante el embarazo. Una revisión sistemática y un metanálisis de 120 estudios, que incluyeron un total de 58.123.250 mujeres embarazadas, indicaron que los trastornos del sueño materno durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de preeclampsia (OR, 2,80; IC del 95 %, 2,38-3,30); estos trastornos incluyeron trastornos subjetivos de la respiración del sueño (OR, 3,52; IC del 95 %, 2,58-4,79), apnea obstructiva del sueño (OR, 2,36; IC del 95 %, 2,00-2,79) y síndrome de piernas inquietas (OR, 1,83; IC del 95 %, 1,04–3,21).

Los ronquidos se definen como la vibración de las estructuras respiratorias resultantes del flujo turbulento cuando las vías respiratorias superiores se estrechan durante el sueño. Es más común en mujeres embarazadas que en mujeres no embarazadas (14 %-23 % frente a 4 %). Los ronquidos aumentan el riesgo de hipertensión, y los ronquidos de nueva inicción durante el embarazo se asocian con la preeclampsia (OR, 1,59; IC del 95 %, 1,06-2,37).

La evidencia que apoya una relación causal entre los ronquidos y la preeclampsia es que el tratamiento con presión nasal positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) mejoró la presión arterial en mujeres con preeclampsia.

Edwards et al informó que el CPAP nasal de ajuste automático administrado durante el sueño resultó en una reducción marcada de la presión arterial. De interés, Bourjeily et al informaron que las mujeres embarazadas con apnea obstructiva del sueño presentaban una relación plasmática materna más alta de sFlt-1/PlGF que las de un grupo control y que las concentraciones maternas de sFlt-1 disminuyeron después del tratamiento con CPAP.

En un embarazo normal, la presión arterial tiene un ritmo circadiano con los valores más altos durante el día. Se ha informado de un ritmo de presión arterial diurna invertido (es decir, la presión arterial nocturna es más alta que la presión diurna) en la preeclampsia.

La polisomnografía ha demostrado que los pacientes con preeclampsia han alterado los patrones de sueño, específicamente pasan más tiempo en el sueño de onda lenta que las pacientes con un embarazo normal (porcentaje de tiempo dedicado al sueño de onda lenta: 43±3 frente a 21±2; P<.001). Una posible explicación para este hallazgo es que las citocinas, como la IL-1 y el TNF-α, pueden aumentar la cantidad de sueño de onda lenta; estas citocinas están elevadas en la circulación materna de los pacientes con preeclampsia.

Los mecanismos propuestos que vinculan los trastornos del sueño y la preeclampsia implican inflamación intravascular y disfunción de las células endoteliales.

Embarazo molar. La mola hidatidiforme, una enfermedad trofoblástica gestacional caracterizada por una proliferación anormal de cambios trofoblásticos e hidrópicos de las vellosidades coriónicas, se asocia con la preeclampsia, que a veces se presenta antes de las 20 semanas de gestación. La frecuencia de la preeclampsia en pacientes con mola hidatidiforme oscila entre el 27 % y el 40 % y es mayor en pacientes no tratadas hasta el segundo trimestre.

Se cree que el mecanismo por el cual un lunar hidatidiforme completo causa preeclampsia implica un exceso de producción de sFlt-1. Las concentraciones séricas maternas de sFlt-1 son de 2 a 3 veces más altas en pacientes con lunar hidatidiforme que en los controles de edad gestacional; también se ha informado de un aumento de la expresión de sFlt-1 en el tejido molar.

Placentas con lunar hidatiforme tienen una mayor expresión de LUZ (TNFSF14, o miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral 14), que se coloca con sFlt-1 en el tejido molar. Las vellosidades coriónicas en el tejido molar son edematosas o hidrópicas y a menudo son avasculares o muestran una densidad de los vasos notablemente reducida. Estos cambios capilares de las vellosidades pueden conducir a una producción excesiva de sFlt-1 y preeclampsia.

Enfermedades fetales. Las enfermedades fetales específicas asociadas con el desarrollo de la preeclampsia incluyen: 

(1) Síndrome de Ballantyne o espejo. El síndrome de Ballantyne o espejo refleja un estado edematoso simultáneo de la madre, el feto y la placenta (también llamado triple edema).

Este síndrome se ha observado en la isoinmunización de rhesus, citomegalovirus, infección por parvovirus B19, Anomalía de Ebstein, aneurismas de la vena de Galeno, taquicardia supraventricular fetal, y corioangiomas placentarios.

En el síndrome del espejo, la madre puede desarrollar proteinuria, hipertensión e incluso preeclampsia grave. Aproximadamente el 60 % de los pacientes con síndrome del espejo tienen hipertensión. La reversión de la preeclampsia y el síndrome de Ballantyne puede ocurrir después de la transfusión intrauterina en hidrops inducidos por parvovirus sin parto.

Los pacientes con síndrome del espejo pueden tener un aumento de la concentración plasmática materna de sFlt-1 que pueden volver a la normalidad después de la transfusión intrauterina.

(2) trisomía 13 o triploide. Otro ejemplo de preeclampsia asociada con una enfermedad fetal es la trisomía 13 o triploidide. En un estudio de caso-control, la frecuencia de la preeclampsia fue mayor en los casos con trisomía 13 que en el grupo de control con cariotipo normal (44 % frente al 8 %, P=,001). Las mujeres con un embarazo de trisomía 13 tienen una relación sFlt-1/PlGF sérica más alta, y sus placentas muestran una mayor tinción para el sFlt-1 que las de los embarazos euploides y trisomía 21.

Curiosamente, el sFlt-1 se encuentra en el cromosoma 13, lo que sugiere que una copia adicional del cromosoma 13 puede conducir a un aumento de la producción de sFlt-1.

(3) complicaciones únicas de las gestaciones múltiples (por ejemplo, síndrome de transfusión de gemelos a gemelos o restricción selectiva del crecimiento fetal). Las gestaciones múltiples complicadas por el síndrome de transfusión de gemelos a gemelos o la restricción selectiva del crecimiento fetal tienen un mayor riesgo de preeclampsia.

La terminación selectiva del embarazo, o la muerte de un gemelo, puede conducir a la resolución de la hipertensión y la proteinuria, así como a la mejora de los perfiles angiogénicos y antiangiogénicos. Estas observaciones sugieren que la preeclampsia puede resolverse sin el parto y que el compromiso fetal puede inducir el síndrome en algunos casos.

Mecanismos autoinmunes: un papel de los anticuerpos contra el receptor de angiotensina II tipo I.  La preeclampsia no se considera tradicionalmente un trastorno autoinmune. Sin embargo, la posibilidad de un mecanismo autoinmune de la enfermedad se ha investigado durante varias décadas, dado que los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas como el lupus eritematoso sistémico (LES) o el síndrome antifosfolípido (APS) tienen un mayor riesgo de preeclampsia (LES: RR, 1,91; IC del 95%, 1,44-2,53; APS: RR, 1,81; IC del 95%, 1,33–2,45).

Del mismo modo, varios estudios han demostrado que los autoanticuerpos específicos, como la glicoproteína I anti-β2 (ab2GPI), los anticuerpos anticardiolipina (aCL) o el anticoagulante para el lupus (LA), están asociados con la preeclampsia. Sin embargo, el caso más convincente para el papel de un mecanismo autoinmune en la patogénesis de la preeclampsia se puede hacer con anticuerpos contra el receptor de angiotensina II.

Hace casi dos décadas, Wallukat et al informaron que las mujeres con preeclampsia tenían anticuerpos que se unen al receptor de angiotensina II tipo I (AT1-AA). Posteriormente, se ha acumulado evidencia sustancial que apoya el papel de AT1-AA en la patogénesis de la preeclampsia. Dicha evidencia incluye:

 

(1) El 80 % de las mujeres con preeclampsia tienen un aumento de las concentraciones de AT1-AA en el suero materno en el momento del diagnóstico

(2) la concentración de AT1-AA en el suero materno se correlaciona con la gravedad de la hipertensión y la proteinuria

(3) la administración de AT1-AA a ratas preñadas conduce a hipertensión, proteinuria, endoteliosis capilar glomerular, una mayor producción de sFlt-1 y endoglina soluble.

El aumento de la presión arterial media se puede atenuar mediante la administración de un bloqueador del receptor AT1 (losartán). Cabe destacar que un estudio longitudinal no encontró que la concentración plasmática materna de ATI-AA aumentara antes del diagnóstico de preeclampsia.

¿Qué causa la producción excesiva de AT1-AA? Se ha demostrado que la isquemia placentaria, causada por una reducción de la presión de perfusión uterina, aumenta la concentración de AT1-AA sérica en ratas preñadas. La importancia de esto en la preeclampsia se ha inferido por la observación de que la inhibición de AT1-AA por la administración de un péptido de unión al epítopo puede reducir la presión arterial materna y las concentraciones plasmáticas de endotelina-1, sFlt-1 e isoprostanos, que son marcadores del estrés oxidativo.

Otros factores que pueden modificar la actividad de AT1-AA son las citocinas. De hecho, la administración de TNF-α, IL-6, e IL-17 a ratas preñadas mejora la actividad de AT1-AA y puede inducir preeclampsia, que se previene mediante el bloqueo de AT1-AA.

Envejecimiento de la placenta. Las células y los organismos tienen una vida útil finita. Las células humanas en cultivo pueden multiplicarse (mitosis) un número limitado de veces (el límite de Hayflick) antes de que dejen de dividirse y, posteriormente, experimenten la muerte celular programada o la apoptosis. También se cree que la placenta tiene una vida preespecificada, y a medida que avanza la edad, la capacidad funcional de las células placentarias disminuye. El envejecimiento de la placenta se ha descrito durante varias décadas, y el envejecimiento prematuro se ha implicado como un mecanismo de enfermedad para los resultados obstétricos, por ejemplo, preeclampsia, restricción de crecimiento fetal, muerte fetal, y trabajo de parto prematuro.

Los citotrofoblastos son células que se replican, pero el sincitotrofoblasto se genera por fusión y, por lo tanto, en un estado de senescencia (definido como la incapacidad de multiplicarse). La evidencia que apoya el concepto de que la senescencia está presente en el sincitiotrofoblasto normal incluye los siguientes hallazgos: 

(1) alta actividad lisosómica indicada por la tinción con beta-galactosidasa; 

(2) aumento de la expresión de la quinasa dependiente de la ciclina, p53, p21 y p16;  

(3) la presencia de nudos sincitiales, que se propone que son equivalentes a los focos heterocromáticos asociados a la senescencia, que son grupos de cromatina en el núcleo de las células senescentes.

Cindrova-Davies et al demostró que los marcadores de senescencia aumentan en las placentas normales en función del avance de la edad gestacional. Las placentas de los pacientes con preeclampsia muestran una mayor expresión de p53, p21 y p16, telómeros más cortos, y reducción de la actividad de la telomerasa.

Redman et al han propuesto que, con el avance de la edad gestacional, algunas pacientes desarrollan una "placenta crepuscular", una condición en la que el órgano se ve afectado por la senescencia. Cuando el crecimiento placentario alcanza sus límites a término, las vellosas terminales se sobrepoblan con una disminución del espacio intervilloso, lo que lleva a la insuficiencia respiratoria de la placenta (Figura 11) y contribuye a la hipoxia intervillosa y al estrés de los sincitiotrofoblastos.

Se ha invocado una placenta crepuscular como una causa potencial de complicaciones tardías del embarazo, como la preeclampsia de inicio tardío, término inexplicable mortinato o muerte fetal en un embarazo prolongado. En la actualidad, no hay una forma fácil o práctica de determinar la edad de la placenta; sin embargo, estudios recientes han identificado un reloj epigenético para la datación placentaria, que se puede utilizar para examinar el papel del envejecimiento placentario en las complicaciones del embarazo en el futuro.

Figure 11Relationship between villi density in the placenta and maximum oxygen uptake based on mathematical modeling

Desglose de la tolerancia inmune materno-fetal. La viviparidad implica la coexistencia de dos individuos (madre y feto) con diferentes composiciones genéticas. La placenta y el feto son vistos como el trasplante más exitoso en biología (a menudo conocido como semialoinjerto debido a las contribuciones maternas y paternas), y los mecanismos responsables de la tolerancia inmune han sido objeto de investigación durante décadas.

Dos características típicas del sistema inmunitario adaptativo son la memoria y la especificidad. Se ha propuesto un papel para el sistema inmunitario en la patogénesis de la preeclampsia, ya que el síndrome es más común en primigravidas y en multigravidas con diferentes padres (primipaternidad).

Se ha invocado un fenómeno similar a la memoria que protege a las madres contra los antígenos paternos en los embarazos posteriores para explicar la predilección por las primigravidas. La mayor frecuencia de preeclampsia en multigravidas con embarazos de diferentes padres se ha atribuido a un proceso inmunitario específico de los antígenos derivados paternalmente.

La evidencia adicional de esto es que la preeclampsia es más común en los embarazos resultantes de la donación de óvulos, en las que la placenta y el feto son injertos completos en lugar de semialoinjertos. La placenta y el feto expresan antígenos paternos y maternos. El sincitiotrofoblasto está en contacto directo con la sangre materna, por lo que el sistema inmunitario materno está expuesto a antígenos paternos expresados por la placenta.

La tolerancia inmune se considera importante para un embarazo exitoso, y una interrupción de la tolerancia puede conducir a un rechazo antifetal materno, daño placentario y complicaciones del embarazo que pueden incluir preeclampsia. Las lesiones placentales, que representan manifestaciones del rechazo antifetal materno, son villitis de etiología desconocida (VUE), deposiciones masivas de fibrina perivilosa, corioamnionitis crónica, intervillositis crónica y deciduitis crónica de la placa basal placentaria.

En VUE, el campo de batalla para el daño inmunológico son las vellosidades coriónicas, y las células T maternas se infiltran en el árbol velloso (Figura 12, A y B). La frecuencia de la villitis crónica es mayor en la preeclampsia de inicio tardío que en el embarazo normal, pero no en la preeclampsia de inicio temprano (Figura 12, C). La deposición masiva de fibrina perivillosa se caracteriza por una extensa deposición de material fibrinoide en el espacio intervilloso, hipoplasia y esclerosis de las vellosas engullidas. Esta lesión se asocia con preeclampsia en uno de cada cinco casos.

Figure 12Villitis of unknown etiology as a pathologic manifestation of maternal anti-fetal rejection

La incompatibilidad genética materno-fetal ha estado implicada en la génesis de la preeclampsia. La colocación está regulada por las interacciones entre los miembros de los receptores similares a la inmunoglobulina de la célula asesina (KIR) expresados por las células asesinas naturales (dNK) y las moléculas de antígeno de leucocitos humanos (HLA)-C de trofoblasto.

Los trofoblastos extravillosos son células fetales especializadas que invaden la decidua basalis, donde entran en contacto directo con las células inmunes maternas, como las células dNK, los macrófagos, las células T, las células B y las células dendríticas. Los trofoblastos extravillosos no expresan las principales moléculas clásicas de MHC I, como HLA-A y HLA-B. En cambio, estas células expresan HLA-C y moléculas MHC I no clásicas (HLA-E y HLA-G).

Los dos últimos son en gran medida monomórficos, mientras que HLA-C es polimórfico y variará según la composición genética del padre. Moléculas de HLA-C en la superficie de los trofoblastos extravillosos son reconocidas por receptores de células dNK llamadas KIR. Tanto los genes KIR maternos como los fetales HLA-C son altamente polimórficos, y la interacción entre los HLA-C y los KIR tiene un papel único en la placentación al facilitar la invasión de trofoblastos de la decidua y la transformación fisiológica de las arterias espirales.

Algunos genotipos fetales maternos para HLA-C y KIR favorecen una placentación bien desarrollada y otros no. Moffett et al han demostrado que el embarazo normal es más común cuando una madre tiene el genotipo KIR BB y el feto tiene genes HLA-C1, mientras que la preeclampsia es más frecuente cuando una madre lleva el genotipo KIR AA con genes HLA-C2 fetales (HLA-C2 vs HLA-C1 en madres KIR AA: 45% vs 20%; OR, 2,38; IC 95%, 1,45-3,90). 

Por el contrario, Johnsen et al informaron que el HLA-C2 fetal combinado con KIR BB materno se asoció con lesiones placentarias de aterosis aguda. Los pacientes con preeclampsia y aterosis aguda presentaron esta combinación genética específica en el 60 % de los casos. 

El mecanismo por el cual una ruptura de la tolerancia inmune materno-fetal conduce a la preeclampsia parece implicar una placentación defectuosa, un ejemplo de la convergencia de un trastorno inmunológico con la isquemia uteroplacental. Tal puede ser el caso de otros factores etiológicos en la preeclampsia. 

Trastornos endocrinos. Varios trastornos endocrinos se han asociado con la preeclampsia. Sin embargo, la evidencia que apoya la causalidad no es sólida. Esta sección revisará la evidencia en apoyo de la asociación y los mecanismos propuestos para la activación de la vía común de la preeclampsia.

1. Hiperparatiroidismo. El embarazo normal se caracteriza por cambios en la hemostasia materna de calcio, que se cree que se producen para satisfacer las demandas fetales. A término, el feto tiene 30 g de calcio, 20 g de fósforo y 0,8 g de magnesio, y el 80 % de calcio se deposita durante el tercer trimestre.

La evidencia que vincula la hemostasia de calcio alterada con la preeclampsia es la siguiente: 

(1) la hipocalcemia es un factor de riesgo para la preeclampsia (OR, 7,63; IC del 95 %, 1,64-35,37)

(2) la baja concentración de vitamina D al principio del embarazo se asocia con un riesgo 5 veces mayor de preeclampsia

(3) el hiperparatiroidismo se encuentra comúnmente en mujeres embarazadas con niveles bajos de calcio y vitamina D

(4) los pacientes diagnosticados con adenoma paratiroideo tienen un mayor riesgo de preeclampsia (OR, 6,89; IC del 95 %, 2,30-20,58)

(5) la ausencia de profilaxis con vitamina D en la infancia de la madre se asocia con un mayor riesgo de preeclampsia

(6) se ha demostrado que la administración de vitamina D combinada con calcio o suplemento multivitamínico reduce la presión arterial y la frecuencia de la preeclampsia en un ensayo aleatorizado.

Los mecanismos propuestos por los cuales el hiperparatiroidismo primario conduce a la preeclampsia son el daño a las células endoteliales, el aumento de la resistencia a la insulina, la hipertrofia ventricular izquierda y la dislipidemia.

2. Síndrome de Cushing, aldosteronismo, feocromocitoma y paraganglioma. 

• El síndrome de Cushing se asocia con un mayor riesgo de preeclampsia (aOR, 2,20; IC del 95 %, 1,18-4,41). En sujetos no embarazadas, el exceso de glucocorticoides crónico del síndrome de Cushing se asocia comúnmente con un mayor riesgo cardiometabólico a través de un aumento en la producción de adipoquinas proinflamatorias, la alteración de la coagulación, la función plaquetaria y la activación endotelial.
• El aldosteronismo primario es la forma más común de hipertensión endocrina, y puede ser causada por un adenoma productor de aldosterona o una hiperplasia suprarrenal bilateral. El aumento de la secreción de aldosterona suprime la actividad de la renina, lo que conduce a la hipertensión, la hipopotasemia y la hipernatremia. El veinticinco por ciento de las mujeres con este trastorno desarrollan preeclampsia.
• El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores raros que producen catecolaminas, con una frecuencia reportada de 1 de cada 54.000 embarazos. Un exceso de catecolaminas liberadas por estos tumores puede provocar signos o síntomas similares a la preeclampsia (por ejemplo, hipertensión, dolor de cabeza y proteinuria), lo que dificulta el diagnóstico de feocromocitoma durante el embarazo.

Un metaanálisis reciente que incluyó a 204 pacientes embarazadas con feocromocitoma y paraganglioma mostró que el 20 % de las pacientes fueron diagnosticadas inicialmente erróneamente con preeclampsia. La mortalidad materna y fetal fue tan alta como el 28 % y el 27 %, respectivamente, cuando hubo un retraso en el diagnóstico y el tratamiento. Solo unos pocos estudios han informado de que los pacientes con feocromocitoma desarrollan preeclampsia superpuesta; por lo tanto, la existencia de una asociación aún no está clara.

Conclusiones. Los insultos múltiples y a veces superpuestos pueden inducir una respuesta vascular adaptativa en el embarazo, que puede reconocerse clínicamente por la presencia de hipertensión y proteinuria (u otros signos de afectación multisistémica). Cuando esta respuesta se vuelve inadaptada, puede causar daño en los órganos diana y poner en peligro la vida de la madre y el feto.

En la actualidad, la clasificación del síndrome se basa en gran medida en la edad gestacional en el momento del diagnóstico (preeclampsia de inicio temprano frente a inicio tardío). La preeclampsia de inicio temprano se asocia con una placentación defectuosa, mientras que la preeclampsia de inicio tardía parece estar relacionada con el desajuste entre la perfusión materna y las demandas fetoplacentales, junto con una predisposición materna a la enfermedad cardiovascular. 

Por lo tanto, la necesidad de identificar las causas fundamentales de la disfunción vascular responsable de la preeclampsia para desarrollar modelos predictivos integrales e intervenciones preventivas. Esta revisión destaca las múltiples etiologías del síndrome de la preeclampsia. 

Proponemos que múltiples factores etiológicos converjan para causar disfunción de las células endoteliales, inflamación intravascular y estrés de sincitiotrofoblastos. El reconocimiento de que una infección viral como la COVID-19 puede inducir la preeclampsia plantea preguntas desafiantes sobre si la preeclampsia es un trastorno específico del embarazo causado por la placenta y curado solo por el parto.