Ensayos clínicos recientes han demostrado beneficios clínicos significativos de compuestos terapéuticos novedosos en pacientes con cáncer de mama con una puntuación inmunohistoquímica (IHC) del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) de 1+ o 2+ y un resultado de hibridación in situ (ISH) negativo. Se ha propuesto y aplicado un nuevo concepto de cáncer de mama "HER2-bajo" en los ensayos clínicos recientes y en curso. En este artículo, revisamos la literatura sobre el tema del cáncer de mama con HER2 bajo.
Introducción. El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que se descubrió en la década de 1980, es una proteína receptora de tirosina quinasa transmembrana de 185 kDa codificada por el oncogén HER2 (también conocido como ERBB2 ) ubicado en el brazo largo del cromosoma 17. Las células epiteliales mamarias normales tienen una copia del gen HER2 en cada cromosoma 17 y expresan aproximadamente 20 000 moléculas del receptor HER2 por célula.
Cuando el gen HER2 se sobreexpresa/amplifica, las moléculas del receptor HER2 en la superficie de la célula tumoral aumentan significativamente (>2 000 000 por célula). El HER2 sobreexpresado estimulará su actividad de quinasa intrínseca tras la dimerización, lo que dará como resultado la activación de cascadas de señales intracelulares que finalmente involucran proliferación celular, supervivencia, angiogénesis, invasión y metástasis; todo lo cual contribuye directamente a una biología tumoral agresiva.
Los cánceres de mama positivos para HER2 representan ~15 % de todos los cánceres de mama invasivos y, por lo general, tienen un curso clínico agresivo y un pronóstico precario. Con el desarrollo de agentes dirigidos contra HER2, comenzando con el anticuerpo monoclonal trastuzumab, seguido por los diferentes anticuerpos monoclonales humanizados pertuzumab, los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, por ejemplo, lapatinib, neratinib y tucatinib) y los conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC ; por ejemplo, T-emtansina), la evolución natural y el pronóstico de los cánceres de mama positivos para HER2 han cambiado drásticamente.
Dados los resultados de numerosos ensayos clínicos, que mostraron que solo los cánceres de mama positivos para HER2 se benefician de la adición de trastuzumab a la quimioterapia, la evaluación del estado de HER2 se centró en separar los cánceres positivos para HER2, definidos como HER2 ( 3+) por inmunohistoquímica (IHC) o HER2 (2+) con amplificación génica de cánceres de mama HER2 negativos, definidos como HER2 (0+/1+) en IHC o HER2 (2+) sin amplificación génica.
En el ensayo aleatorizado de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-47, los pacientes con cáncer de mama HER2 negativo de alto riesgo no obtuvieron ningún beneficio del trastuzumab adyuvante agregado a la quimioterapia adyuvante estándar en la etapa temprana de la enfermedad. Los resultados de este estudio y otros confirmaron el valor clínico limitado del bloqueo de la vía HER2 por parte de trastuzumab en cánceres de mama HER2 negativos y han reforzado la evaluación dicotómica de HER2 (positivo frente a negativo) como biomarcador en cáncer de mama con el fin de planificar el tratamiento.
Por el contrario, estudios recientes han demostrado beneficios clínicos significativos de nuevos compuestos terapéuticos, especialmente los ADC dirigidos a HER2 en un subconjunto de pacientes con cánceres de mama avanzados y HER2 negativo por IHC e hibridación in situ (ISH), pero tenían niveles bajos de expresión de HER2 IHC. Para satisfacer la necesidad de identificar a las pacientes HER2 negativas que pueden beneficiarse potencialmente de los agentes dirigidos contra HER2 recientemente desarrollados, se ha desarrollado un nuevo concepto de cáncer de mama "HER2-bajo" (cánceres de mama con HER2 1+/2+ en IHQ y con un resultado negativo en ISH) se ha propuesto y aplicado en los ensayos clínicos recientes y en curso. Esta definición de cáncer de mama con bajo nivel de HER2 se basa en gran medida en los métodos de prueba y el sistema de puntuación actuales de HER2. El desarrollo clínico de nuevos agentes dirigidos a HER2 para cánceres de mama con HER2 bajo tiene el potencial de brindar nuevas opciones terapéuticas para pacientes que actualmente no se consideran candidatas para la terapia dirigida a HER2. En este artículo, revisamos la literatura sobre el tema del cáncer de mama con HER2 bajo, incluidos los conceptos en evolución de los datos de ensayos clínicos emergentes, la definición y la biología, y los desafíos y las preguntas sin respuesta que quedan para el cáncer de mama con HER2 bajo.
Conceptos en evolución del cáncer de mama con HER2 bajo. La proteína del receptor HER2 se expresa en un nivel detectable por IHC (puntuación IHC de HER2 de 1+ y superior) en aproximadamente el 60 % al 70 % de los cánceres de mama. Trastuzumab y otros agentes terapéuticos dirigidos contra HER2 han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para casos positivos para HER2, que han sido definidos por resultados de ensayos clínicos como una puntuación IHC de HER2 de 3+ o Puntuación IHC de 2+ con amplificación por análisis ISH. Dado que la positividad para HER2 está presente en solo ~15 % de los cánceres de mama, la mayoría de los cánceres de mama (hasta 45 %-55 %) con niveles más bajos de expresión de HER2 y ausencia de amplificación génica se consideran negativos para HER2 y no cumplen con los criterios actuales para recibiendo terapia dirigida contra HER2. Entre ellos, una parte sustancial de estos casos de expresión baja de HER2 también son receptores hormonales (HR) negativos, con un pronóstico extremadamente malo. Durante más de una década, se ha preguntado si los pacientes con cáncer de mama con niveles bajos de expresión de HER2 podrían beneficiarse potencialmente de alguna forma de terapia dirigida a HER2.
En un análisis retrospectivo, Paik encontraron que 174 de 1787 pacientes en el ensayo NSABP B-31 fueron inicialmente etiquetados como HER2 positivos por pruebas locales pero considerados "her2 negativos centrales" después de la reevaluación en un sitio central. Estos pacientes centrales negativos para HER2 tenían niveles de ARN mensajero similares a los de los tumores negativos para HER2; sin embargo, estos pacientes posiblemente se beneficiaron de la terapia con trastuzumab.
En 2010, Pérez et al publicaron un hallazgo similar del ensayo N9831, en el que 103 casos fueron reclasificados de HER2 positivo a HER2 negativo mediante reevaluación central. Estos pacientes reclasificados parecieron obtener un grado similar de beneficio del trastuzumab que aquellos con cánceres positivos para HER2, con una mediana de seguimiento de 5 años. Estos hallazgos plantearon la posibilidad de que el beneficio del trastuzumab adyuvante no se limite a los pacientes con HER2 positivo, sino también a algunos pacientes con tumores de baja expresión de HER2. Sin embargo, el reciente ensayo aleatorizado de fase III de oncología NSABP B-47/NRG comparó la quimioterapia adyuvante con o sin trastuzumab en 3270 pacientes con cáncer de mama primario de alto riesgo con baja expresión de HER2. El resultado de este ensayo aleatorizado a gran escala demostró la evidencia inequívoca de que la adición de trastuzumab a la quimioterapia adyuvante no benefició a las mujeres con cáncer de mama negativo para hibridación in situ (ISH) de alto riesgo con expresión IHC de HER2 1+ o 2+.
En 2013, la FDA aprobó el primer ADC dirigido a HER2, ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; KADCYLA, Genentech), para cánceres de mama avanzados positivos para HER2, seguido de trastuzumab duocarmazina (SYD-985) en 2018 y trastuzumab deruxtecan (T-DXd, formalmente DS-8201) en 2019. Los ADC dirigidos a HER2 comprenden tres componentes clave: un anticuerpo monoclonal dirigido a las moléculas del receptor HER2 (el vehículo), un agente de quimioterapia (la carga útil) y un enlazador sintético. Estos compuestos terapéuticos novedosos están diseñados para la administración específica de fármacos citotóxicos potentes en las células tumorales diana mediante la unión selectiva a los antígenos expresados, lo que reduce la toxicidad sistémica y amplía el índice terapéutico. Curiosamente, a diferencia de otros agentes dirigidos contra HER2 (trastuzumab, pertuzumab, TKI y T-DM1) que solo benefician a pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, los ADC de próxima generación, incluidos SYD-985 y T-DXd, han demostrado actividad antitumoral clínica con un perfil de seguridad manejable en pacientes con cánceres de mama avanzados/metastásicos con HER2 bajo en ensayos clínicos de fase I recientes. En estos estudios, los cánceres de mama con HER2 bajo se definieron como IHC 1+ o 2+ con resultados negativos para ISH e IHC 1+ con resultados no probados para ISH.
Banerji et al informaron inicialmente que el tratamiento con SYD-985 generó una respuesta objetiva (todas las respuestas parciales) en pacientes con cáncer de mama avanzado/metastásico con bajo nivel de HER2 previamente tratados, incluidos 9 (28 %) de 32 pacientes con HR -cáncer de mama positivo y 6 (40%) de 15 pacientes con cáncer de mama HR-negativo. En un estudio realizado por Modi et al, la administración de T-DXd en 54 pacientes con cáncer de mama avanzado con bajo nivel de HER2 pretratado extensamente condujo a respuestas parciales, y la tasa de respuesta objetiva fue del 37 % según una revisión central independiente, con una mediana de duración de la respuesta de 10,4 meses, una mediana de progresión- supervivencia libre de 11,1 meses y una mediana de supervivencia global de 29,4 meses. Aunque prospectivo, a diferencia del estudio de Banerji et al, el estudio de Modi et al carecía de un brazo de control y debe verse con cierta cautela porque la tasa de respuesta en el grupo de HER2 bajo no puede asociarse objetivamente con la biología del tumor. Además, ni el estudio de Banerji et al ni el de Modi et al estudio examinó HER2 IHC 0 pacientes. Se necesitan estudios adicionales con ADC de próxima generación para evaluar más a fondo las tasas de respuesta en todas las categorías IHC de HER2, incluidos los casos de HER2 IHC 0, así como la aleatorización de pacientes con HER2 bajo en grupos de placebo y ADC.
En contraste con los cánceres de mama positivos para HER2, los beneficios clínicos únicos de estos ADC recientemente desarrollados en los cánceres de mama de baja expresión de HER2 podrían lograrse mediante mecanismos alternativos, en los que las moléculas HER2 en la superficie de la célula tumoral funcionan principalmente como un medio para administrar fármacos conjugados con anticuerpos, a diferencia de la inhibición directa de la dimerización de HER2 o el bloqueo de la señalización posterior. SYD-985 es un ADC dirigido a HER2 con una proporción de fármaco a anticuerpo de 2,8:1, y la carga útil es seco -duocarmicina-hidroxibenzamida-azaindol ( seco-DUBA). T-DXd tiene una carga útil altamente permeable a la membrana (derivado de exatecán) con una alta relación fármaco-anticuerpo (7,8:1). Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que T-DXd induce un potente efecto de "asesinato de espectadores" en las células muy próximas a las células tumorales específicas que expresan HER2, independientemente de su estado de HER2, a través de la transferencia de la carga útil liberada del antígeno. - células que expresan a las células vecinas negativas al antígeno. Está en curso un estudio multicéntrico aleatorizado de fase III (DESTINY-Breast 04; identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03734029) para comparar la eficacia y la seguridad de T-DXd en pacientes con HER2 bajo, irresecable o metastásico. cáncer.
Si los ensayos clínicos controlados de fase III confirman estos resultados prometedores, es posible que se necesite un cambio en la interpretación clínica del estado de HER2 en el cáncer de mama para incluir una nueva categoría de HER2 bajo. Además de los agentes terapéuticos dirigidos a HER2, el concepto y la definición de cáncer de mama con HER2 bajo también se han aplicado en los estudios y desarrollo de vacunas anti-HER2. De hecho, se sugirió una propuesta para un cambio de paradigma del actual sistema binario de evaluación de HER2 en el cáncer de mama a un sistema de tres niveles, que incluiría cáncer de mama HER2 positivo, HER2 bajo y HER2 negativo. cánceres.
Actualmente, no existe una definición formalmente aceptada para el cáncer de mama con HER2 bajo. Los datos de estudios cuantitativos limitados anteriores parecían respaldar la definición propuesta para los cánceres de mama con HER2 bajo como cánceres de mama con HER2 (1+/2+) en IHC y con un resultado negativo en ISH, con respecto al papel de "anclaje" de expresado Receptores HER2 en la membrana de la célula tumoral para estos ADC dirigidos a HER2 recientemente desarrollados.
Se ha demostrado que una puntuación de HER2 de 0, 1+, 2+ y 3+ representa receptores de superficie celular de aproximadamente 20 000, 100 000, 500 000 y 2 300 000 por célula, respectivamente. Onsum et al desarrollaron un método de inmunofluorescencia para la cuantificación de la expresión de HER2 a nivel de una sola célula y también demostraron un rango de 100 000 a 1 000 000 de moléculas receptoras de HER2 por célula presentes en la membrana celular de puntuaciones 1+ y 2+ y más de 1 a 2 millones en las celdas con una puntuación de 3+. Un estudio reciente investigó cuantitativamente el efecto de los niveles de expresión de HER2 en el modelo de exposición ADC (trastuzumab-valina-citrulina-monometil) dentro de las líneas celulares de cáncer, y una fuerte relación cuantitativa ( R 2> 0,9) entre el recuento de receptores HER2 y la exposición intracelular de ADC dentro de las células cancerosas, comenzando la línea celular con más de 50 000 receptores por célula. Hendriks et al también investigaron el efecto de los niveles de expresión de HER2 en la administración de doxorrubicina al núcleo mediante el uso de doxorrubicina liposomal dirigida a HER2 como una nanopartícula dirigida al modelo. Los autores encontraron que se necesita una densidad crítica de receptores HER2 en la superficie celular para la unión eficiente de la doxorrubicina liposomal pegilada dirigida a HER2 y el entrecruzamiento de los receptores con un efecto de umbral que se produce en aproximadamente 200 000 HER2 por célula.
Aunque la definición actual de cáncer de mama con HER2 bajo se ha adoptado en ensayos y estudios clínicos recientes y en curso, el cáncer de mama con HER2 bajo es un concepto nuevo y se necesitan esfuerzos para comprender y definir mejor el cáncer de mama con HER2 bajo para evaluar la eficacia del tratamiento y seleccionar a los pacientes apropiados que sean elegibles para las terapias más nuevas. Además, no está claro en este momento si enfoques más cuantitativos para evaluar el nivel de expresión de HER2 ayudarían a identificar un subconjunto de pacientes que serían más adecuados para el tratamiento con los nuevos agentes dirigidos a HER2.
Conclusión y perspectiva. Los pacientes con cáncer de mama HER2 bajo representan la mayoría de los pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y actualmente se clasifican clínicamente como subtipos triple negativo o luminal. La eficacia prometedora de la nueva terapia dirigida a HER2 en cánceres de mama con HER2 bajo avanzado/metastásico ha planteado la posibilidad de cambiar la interpretación clínica del estado de HER2 en el cáncer de mama para incluir una categoría de HER2 bajo; sin embargo, la definición de cáncer de mama con HER2 bajo, la correspondiente metodología de prueba cuantitativa confiable y precisa de HER2 y la biología del cáncer de mama con HER2 bajo siguen estando poco definidas.
Los cánceres de mama con HER2 bajo probablemente representan un grupo de tumores con una heterogeneidad biológica significativa. Sin embargo, los informes de actividad clínica que utilizan los ADC más nuevos en cánceres de mama con bajo contenido de HER2 sugieren que algunas estrategias dirigidas a HER2 podrían ser efectivas en esta población de pacientes, al tiempo que generan preocupaciones considerables sobre las limitaciones en nuestras metodologías de prueba actuales y nuestra capacidad para identificar con precisión a dichos pacientes. Si la evidencia de la utilidad clínica de los ADC más nuevos en los cánceres de mama con HER2 bajo se confirma en ensayos clínicos en curso y futuros, tendremos que repensar el paradigma actual binario positivo o negativo de la expresión de HER2 y un cambio en la interpretación clínica del estado de HER2. en el cáncer de mama será necesario.
Además, también creemos que habrá una necesidad de controles estandarizados clínicamente validados para diferenciar entre 0 y 1+. Es casi seguro que dichos cambios requerirán una revisión de las pautas nacionales de prueba actuales, nuevas validaciones de ensayos, nuevas pruebas de competencia y educación para oncólogos y patólogos. Más estudios sobre estos temas, especialmente de ensayos clínicos, para confirmar los hallazgos de nuevas terapias dirigidas a HER2 en cánceres de mama con HER2 bajo y la correlación entre la respuesta al tratamiento y la expresión de HER2, implementarán ensayos reproducibles y sensibles para medir la expresión de HER2. para definir aún más y aumentar nuestra comprensión de estos cánceres de mama con HER2 bajo.
Muchos pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- en etapa temprana tienen un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad en tan solo unos años de tratamiento de primera línea. En este ReCAP, Michelle Melisko, MD, del Centro Médico de la Universidad de San Francisco, analiza las estrategias para reducir las tasas de recurrencia en estos pacientes.
Resultados: el cáncer de mama con HER2 bajo se define actualmente como cáncer de mama con una puntuación IHC de HER2 de 1+ o 2+ y un resultado ISH negativo. Es probable que represente un grupo de tumores con una heterogeneidad biológica significativa. Los informes de actividad clínica utilizando la próxima generación de conjugados de fármaco-anticuerpo dirigidos a HER2 en cánceres de mama bajos en HER2 sugieren que algunas estrategias dirigidas a HER2 podrían ser efectivas en esta población de pacientes, al mismo tiempo que generan preocupaciones considerables sobre las limitaciones en nuestras metodologías de prueba actuales y nuestra capacidad. para identificar con precisión a estos pacientes.
Conclusiones: La prometedora eficacia de la nueva terapia dirigida a HER2 en cánceres de mama avanzados con HER2 bajo ha planteado la posibilidad de cambiar la interpretación clínica del estado de HER2 en el cáncer de mama para incluir una categoría de HER2 bajo; sin embargo, la definición de cáncer de mama con HER2 bajo, la correspondiente metodología de prueba cuantitativa confiable y precisa de HER2 y la biología del cáncer de mama con HER2 bajo siguen estando poco definidas.
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