Antes del embarazo, la progesterona secretada por el cuerpo lúteo promueve el desarrollo de un endometrio secretor caracterizado por efectos inmunomoduladores, paracrinos y endocrinos que apoyan la implantación de un embrión. Al principio del embarazo, la progesterona es fundamental para el mantenimiento del embarazo. La extirpación del cuerpo lúteo al principio del embarazo (luteectomía) da como resultado una disminución de los niveles de progesterona.
Posteriormente se produce un aborto espontáneo, a menos que se administre progesterona exógena. Entre las 7 y 9 semanas de gestación, se produce un "desplazamiento de la placenta lútea" cuando la placenta se convierte en el principal órgano productor de progesterona. Como resultado, la luteectomía realizada después de las 9 semanas de gestación no resulta en un aborto espontáneo. En el segundo y tercer trimestre del embarazo, la progesterona mantiene la quiescencia uterina y actúa como un modulador inmunológico, disminuyendo las respuestas inmunitarias que podrían resultar en un parto prematuro.
Sin embargo, el papel de la suplementación con progesterona en la reducción de abortos espontáneos sigue sin estar claro. El objetivo de esta revisión es resumir la evidencia con respecto al papel de la progesterona exógena en la prevención de la pérdida temprana del embarazo.
La pérdida temprana del embarazo afecta del 10% al 15% de los embarazos clínicos y hasta el 31% de los embarazos en total. Puede resultar en morbilidad médica o quirúrgica, así como en secuelas psicológicas que incluyen trastorno de estrés postraumático, depresión y ansiedad. Las mujeres con antecedentes de pérdida temprana del embarazo o que presentan hemorragia al comienzo del embarazo son un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los estudios que evalúan el papel de la progesterona en la prevención del aborto espontáneo se centran principalmente en estos 2 grupos.
Aborto espontáneo amenazado. El sangrado vaginal en presencia de un cuello uterino cerrado y con visualización ecográfica de un embarazo intrauterino viable se denomina amenaza de aborto espontáneo. Los niveles bajos de progesterona se han asociado con una mayor tasa de aborto espontáneo, pero no está claro si estos niveles bajos son la causa o únicamente la consecuencia de un embarazo fallido.
Una revisión Cochrane que incluyó 7 ensayos controlados aleatorios, con un total de 696 participantes, concluyó que la progesterona "probablemente reduce el riesgo de aborto espontáneo" con un riesgo relativo (RR) de 0,64 y un intervalo de confianza IC de 0,47 a 0,87. La calidad de la evidencia se consideró moderada y los ensayos incluyeron aquellos con un tamaño de muestra pequeño (el ensayo más grande incluyó 191 participantes; el ensayo más pequeño, 35 participantes). Además, la vía de administración de progesterona y la dosis variaron ampliamente. Un análisis de subgrupos indicó que el tratamiento con progesterona oral redujo la tasa de aborto espontáneo en comparación con ningún tratamiento, mientras que el tratamiento con progesterona vaginal no lo hizo. Sin embargo, un análisis de interacción de subgrupos no mostró diferencias al comparar la vía de administración.
La misma pregunta se abordó en el ensayo PRISM de 2019 (ISRCTN14163439), un ensayo grande, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. En el estudio participaron 4153 mujeres de 16 a 39 años, que presentaban sangrado vaginal en presencia de un embarazo intrauterino de menos de 12 semanas de gestación. El RR de embarazo en curso a las 12 semanas con 400 mg de progesterona micronizada vaginal dos veces al día fue 1.04 (IC del 95%, 1.01-1.07) y de nacidos vivos después de al menos 34 semanas, 1.03 (IC del 95%, 1.00-1.07; P = .08). Se observó un efecto más pronunciado en aquellos con antecedentes de 3 o más abortos espontáneos (RR, 1,28; IC del 95%, 1,08-1,51; P = 0,007). Las tasas de nacidos vivos en este subgrupo fueron 72% en el grupo tratado y 57% en el grupo placebo.
Un metanálisis posterior que comprendió 8 estudios, incluido el ensayo PRISM, y 4833 pacientes encontró que el RR de aborto espontáneo era menor en las mujeres que tomaban progesterona (RR, 0,7; IC del 95%, 0,52-0,94). Sin embargo, la calidad de la evidencia se consideró muy baja, y cuando se limitó el análisis a solo los estudios que informaron tasas de nacidos vivos, no se encontraron diferencias significativas con o sin suplementos de progesterona.
Las pautas actuales reflejan la falta de certeza con respecto al tratamiento con progesterona en caso de amenaza de aborto espontáneo. Las pautas del Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) establecen: "Para la amenaza de pérdida temprana del embarazo, el uso de progestinas es controvertido y se carece de evidencia concluyente que respalde su uso".
De manera similar, las pautas del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención del Reino Unido afirman que la evidencia no es concluyente, pero "los datos del metanálisis de varios estudios pequeños sugieren que los progestágenos son mejores que el placebo". Tenga en cuenta que una limitación persistente de estos estudios es la incapacidad de controlar la presencia de causas mejor establecidas de pérdida del embarazo, como la aneuploidía.
Pérdida recurrente del embarazo. La Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (ASRM) y la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) definen la pérdida recurrente del embarazo (RPL) como la pérdida espontánea de 2 o más embarazos. Las definiciones anteriores requerían 3 o más pérdidas de embarazos y, por lo tanto, los estudios que comparan la etiología, el tratamiento y el resultado del tratamiento difieren con respecto a la definición de RPL.
La causa más común de pérdida temprana del embarazo son las anomalías cromosómicas. Representan aproximadamente el 60% de los abortos espontáneos tempranos, con una menor prevalencia en mujeres con gestación más avanzada y entre aquellas con RPL.
Otras posibles etiologías de RPL incluyen factores anatómicos, factores inmunológicos como el síndrome antifosfolípido y factores endocrinológicos. Sin embargo, incluso después de exámenes exhaustivos, la causa de la RPL solo se puede determinar en menos del 50% de las parejas.
Como la progesterona es necesaria tanto para la implantación como para el mantenimiento del embarazo, se ha postulado que una disfunción en la secreción o acción de la progesterona podría contribuir a la RPL. La condición relacionada con la acción insuficiente de la progesterona se conoce como deficiencia de la fase lútea.
Puede ser primario, en el que no se encuentra una causa (idiopática), o secundario a otras patologías, incluidos los trastornos de la tiroides o la prolactina.
Las pautas de la ASRM sugieren un diagnóstico clínico de deficiencia de la fase lútea cuando una fase lútea dura 10 días o menos. Las directrices también establecen que se han diagnosticado fases lúteas cortas en mujeres fértiles y que no se ha demostrado que la deficiencia de la fase lútea sea una causa de RPL.
Incluso si la fase lútea tiene una duración adecuada, la progesterona suplementaria podría mantener un entorno inmunológico adecuado en mujeres con una respuesta desregulada al embarazo.
Varios estudios han evaluado el efecto de la suplementación con progesterona en mujeres con RPL. Se evaluaron didrogesterona (20 mg / día por vía oral) en 360 mujeres con antecedentes de 3 o más pérdidas de embarazos en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.
El riesgo de otro aborto espontáneo fue mayor en el grupo de placebo (RR, 2,4; IC del 95%, 1,3-5,9). El ensayo más grande (PROMISE; ISRCTN14163439) evaluó a 836 mujeres de entre 18 y 39 años con antecedentes de 3 o más pérdidas de embarazos.
Las pacientes del grupo de estudio recibieron 400 µg de progesterona micronizada dos veces al día desde el momento de una prueba de embarazo en orina positiva hasta las 12 semanas de gestación. El RR para los nacidos vivos después de las 24 semanas de gestación en el grupo tratado con progesterona fue de 1,05 (IC del 95%, 0,94 a 1,15).
La tasa de nacidos vivos en el grupo de progesterona fue del 66% y en el grupo de placebo del 63%. Los resultados neonatales fueron comparables. No se encontró efecto en los subgrupos definidos según la edad materna o el número de abortos espontáneos previos (3 o> 4). Un análisis de subgrupos post hoc por el número de abortos espontáneos previos (3, 4, 5 o> 6) mostró una tendencia no significativa hacia una mayor eficacia con un número creciente de abortos espontáneos previos.
Una revisión Cochrane sobre la progesterona para prevenir el aborto espontáneo en mujeres con RPL incluyó diez ensayos (1684 mujeres). Este metanálisis reveló un RR de 0,73 (IC del 95%, 0,54-1,00) para el aborto espontáneo entre las mujeres que tomaban progesterona. Sin embargo, la calidad de la evidencia fue moderada. Un análisis de subgrupos dio como resultado un RR de 0,59 (IC del 95%, 0,34-1,01) en aquellos con antecedentes de 3 o más abortos espontáneos.
Claramente, no existe un acuerdo universal con respecto al uso de progesterona en mujeres con antecedentes de RPL. Las pautas de la ASRM 2012 sobre la evaluación y el tratamiento de la RPL establecen que "en pacientes con 3 o más abortos espontáneos consecutivos inmediatamente antes de su embarazo actual, la administración empírica de progesterona puede tener algún beneficio potencial".
Las pautas de la ACOG establecen que "las mujeres que han experimentado al menos 3 pérdidas de embarazos previas pueden beneficiarse de la terapia con progesterona en el primer trimestre". Las pautas de ESHRE sobre RPL establecen que "la progesterona vaginal no mejora la tasa de nacidos vivos en mujeres con RPL inexplicable" y "no hay evidencia suficiente para recomendar el uso de progesterona para mejorar la tasa de nacidos vivos en mujeres con RPL e insuficiencia en la fase lútea".
Seguridad de la progesterona en el embarazo. Un factor que juega un papel en el proceso de toma de decisiones de un médico, además del tratamiento específico, es la seguridad del tratamiento. En un estudio de casos y controles, la suplementación con progesterona se asoció con un mayor riesgo de hipospadias (razón de posibilidades [OR], 3,7; IC del 95%, 2,3-6,0).
El riesgo permaneció elevado incluso entre los casos que no informaron ningún procedimiento o tratamiento de subfertilidad adicional (OR, 2,2; IC del 95%, 1,0-5,0). 21
Sin embargo, la historia de la ingesta de progestina se evaluó mediante entrevistas con las madres después del nacimiento con riesgo de sesgo de recuerdo. Además, en 30 de los 42 casos de hipospadias, se desconocía el tipo (progesterona o una progestina sintética) y la duración del tratamiento con progestina. Los riesgos asociados con la progesterona natural no están claros y no se recomienda el uso de progestágenos sintéticos durante el embarazo. En otro estudio de casos y controles en el que participaron 402 pacientes, el uso de didrogesterona se asoció con defectos cardíacos congénitos (OR ajustado, 2,71; IC del 95%, 1,54-4,24).
El estudio también tuvo riesgo de sesgo de recuerdo y no controló la indicación del tratamiento con didrogesterona.
Los ensayos PROMISE y PRISM no encontraron evidencia de un mayor riesgo de malformaciones congénitas en mujeres que toman progesterona vaginal micronizada. Aunque los estudios no tenían el poder estadístico suficiente para hacerlo, este hallazgo es tranquilizador. A pesar de los datos limitados y la baja calidad, tanto las revisiones Cochrane con respecto a la amenaza de aborto como la RPL no encontraron un aumento en las anomalías congénitas en las mujeres tratadas con progesterona.
Además, los ensayos controlados no han demostrado un mayor riesgo de anomalías congénitas, incluidas las anomalías genitales que resultan de la exposición a la progesterona al principio del embarazo.
La ASRM concluyó que no hay evidencia que indique que la exposición materna a la progesterona aumentara el riesgo de defectos de nacimiento.
En una descripción general de los defectos congénitos notificados entre 1977 y 2005, se informaron 28 casos de un posible vínculo entre el uso de didrogesterona y los defectos congénitos. El tipo de defectos no mostró un patrón específico, lo que sugiere que es poco probable que exista una asociación entre el uso de didrogesterona y los defectos de nacimiento.
Más importante aún, se estima que 10 millones de mujeres embarazadas recibieron didrogesterona durante este período, lo que también respalda la seguridad de la didrogesterona durante el embarazo. Los estudios clínicos del uso de progesterona durante el embarazo, tanto oral como vaginal, respaldan su tolerabilidad y efectos adversos relativamente mínimos.
Conclusión. La evidencia actual sobre el papel de la progesterona en el embarazo temprano no es concluyente. Es probable que la progesterona no tenga ningún papel en el tratamiento de la amenaza de aborto espontáneo en mujeres sin antecedentes de abortos espontáneos previos. Es plausible que en casos de RPL inexplicable, especialmente entre aquellas que presentan sangrado vaginal y antecedentes de pérdidas de embarazos múltiples, la progesterona pueda ser beneficiosa.
Teniendo en cuenta el perfil de seguridad aparente, no es sorprendente que muchos expertos todavía recomienden y administren dicho tratamiento.
Desafortunadamente, la evidencia sigue siendo poco clara y muchas preguntas, como la indicación más apropiada, la dosis preferida, la duración, la vía de administración, el número necesario a tratar y la rentabilidad, necesitan más estudios.
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