PROGESTERONA MICRONIZADA VAGINAL PARA PREVENIR EL ABORTO ESPONTANEO

 

 

 

La progesterona es esencial para el mantenimiento del embarazo. Varios ensayos pequeños han sugerido que la suplementación con progesterona puede reducir el riesgo de aborto espontáneo en mujeres con aborto espontáneo recurrente o amenazante. Las revisiones Cochrane resumieron la evidencia y encontraron que los ensayos eran pequeños con deficiencias metodológicas sustanciales.

 

Desde entonces, los efectos del uso de progesterona micronizada vaginal durante el primer trimestre se han evaluado en 2 ensayos grandes, multicéntricos y controlados con placebo de alta calidad, uno dirigido a mujeres con abortos espontáneos recurrentes inexplicables (el ensayo PROMISE [PROgesterona en MIScarriagE recurrente]) y el otro está dirigido a mujeres con hemorragia temprana del embarazo (el ensayo PRISM [PRogesterona en aborto espontáneo]). El ensayo PROMISE estudió a 836 mujeres de 45 hospitales en el Reino Unido y los Países Bajos y encontró una tasa de nacidos vivos un 3% mayor con progesterona, pero con una incertidumbre estadística sustancial. El ensayo PRISM estudió a 4153 mujeres de 48 hospitales en el Reino Unido y encontró una tasa de nacidos vivos un 3% mayor con progesterona, pero con unaValor de p de 0,08. 

Un hallazgo clave, observado por primera vez en el ensayo PROMISE y luego replicado en el ensayo PRISM, fue que el tratamiento con progesterona micronizada vaginal 400 mg dos veces al día se asoció con un aumento de las tasas de nacidos vivos de acuerdo con el número de abortos espontáneos previos. El análisis de subgrupos del ensayo PRISM preespecificado en mujeres con los factores de riesgo duales de aborto espontáneo previo y sangrado del embarazo actual cumplió las 11 condiciones para un análisis de subgrupos creíble. Para el subgrupo de mujeres con antecedentes de 1 o más abortos espontáneos y sangrado del embarazo actual, la tasa de nacidos vivos fue del 75% (689/914) con progesterona frente al 70% (619/886) con placebo (diferencia de tasas del 5% ; razón de riesgo, 1.09, intervalo de confianza del 95%, 1.03-1.15; P= .003). El beneficio fue mayor para el subgrupo de mujeres con 3 o más abortos espontáneos previos y sangrado del embarazo actual; la tasa de nacidos vivos fue del 72% (98/137) con progesterona frente al 57% (85/148) con placebo (diferencia en la tasa del 15%; cociente de riesgos, 1,28; intervalo de confianza del 95%, 1,08-1,51; p = 0,004). No se identificaron problemas de seguridad a corto plazo en los ensayos PROMISE y PRISM. 

Por lo tanto, las mujeres con antecedentes de aborto espontáneo que presentan sangrado al comienzo del embarazo pueden beneficiarse del uso de 400 mg de progesterona micronizada vaginal dos veces al día. Las mujeres y sus proveedores de atención deben utilizar los hallazgos para la toma de decisiones compartida.

El papel de la suplementación con progesterona durante el primer trimestre en el tratamiento de embarazos con alto riesgo de aborto espontáneo es una cuestión de investigación de larga data que se ha debatido en la literatura médica durante más de 60 años. Los ensayos PROMISE y PRISM son dos ensayos de muy alta calidad que han abordado los efectos del uso durante el primer trimestre del tratamiento con progesterona micronizada vaginal en mujeres con riesgo de aborto espontáneo.

Aproximadamente la mitad de todos los abortos espontáneos, incluidas las pérdidas de embarazos en mujeres con abortos espontáneos recurrentes, se deben a errores cromosómicos numéricos, siendo la trisomía la más frecuente, especialmente con la edad materna avanzada, seguida de la poliploidía y la monosomía X. Se cree que tales abortos espontáneos "aneuploides" ocurren de forma aleatoria, lo que significa que el riesgo de un aborto espontáneo posterior no aumenta. Los abortos espontáneos “euploides”, por el contrario, se diagnostican con mayor frecuencia con un número creciente de abortos espontáneos previos.

Un problema relacionado con la progesterona, a menudo llamado "defecto de la fase lútea" (LPD), se considera una de las causas de un aborto espontáneo euploide. El cuerpo lúteo en el ovario produce progesterona durante el embarazo temprano. La progesterona es esencial para mantener la decidua y se plantea la hipótesis de que un defecto en la función del cuerpo lúteo puede resultar en niveles bajos de progesterona, lo que a su vez puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo. Sin embargo, no existe una definición clara de LPD y ciertamente no existen pruebas confiables para identificar a los pacientes que pueden tener la afección. 

Se prescribió progesterona micronizada vaginal de inicio de la fase lútea 100 mg cada 12 horas en base a la expresión de ciclina nuclear elevada, con una biopsia endometrial repetida recomendada en el primer ciclo de tratamiento y con una dosis aumentada de progesterona si la expresión de ciclinaE no se normalizaba. La tasa de nacidos vivos fue mayor en las mujeres a las que se les prescribió progesterona micronizada vaginal de inicio en la fase lútea en comparación con los controles, 68% frente a 51%; OR, 2,1 (IC del 95%, 1,0–4,4). Desde una perspectiva de plausibilidad biológica, las biopsias endometriales seriadas mostraron que el uso de progesterona micronizada vaginal resultó en una disminución o normalización de la expresión de ciclina nuclear en el 84% de las mujeres con expresión inicialmente elevada de este marcador molecular.

La ausencia de una prueba significativa para LPD dejó a los investigadores con el desafío de no saber a qué pacientes dirigirse con el tratamiento con progesterona. Los investigadores de las últimas 6 décadas respondieron a este desafío dirigiéndose a poblaciones "enriquecidas", en las que el riesgo general de aborto espontáneo es mayor que en la población no seleccionada, y se podría esperar razonablemente que cualquier patología que cause un aborto espontáneo, incluida la LPD, sea más frecuente. Las 2 poblaciones clave a las que se destinó el enriquecimiento fueron mujeres con abortos espontáneos recurrentes previos y mujeres con hemorragia precoz del embarazo, las 2 poblaciones objetivo de los ensayos PROMISE y PRISM, respectivamente.

Un historial de aborto espontáneo previo identifica a las personas en riesgo de un aborto espontáneo futuro, y el riesgo de un aborto espontáneo futuro aumenta con el número creciente de abortos espontáneos previos. Específicamente, es el riesgo de abortos espontáneos euploides el que aumenta con el aumento del número de abortos espontáneos previos; Mientras tanto, el riesgo de aborto espontáneo por aneuploidías esporádicas permanece prácticamente constante. Este gradiente biológico aumenta nuestra confianza en que la historia de abortos espontáneos previos es un marcador pronóstico válido para futuros abortos espontáneos. Si una de las causas del aborto espontáneo es LPD, se puede esperar que la prevalencia de LPD aumente con el número creciente de abortos espontáneos previos. Dada esta comprensión biológica y la hipótesis generada a partir de los hallazgos del ensayo PROMISE, consideramos el número de abortos espontáneos previos como el subgrupo más importante en el estudio PRISM.

Usamos progesterona vaginal micronizada en los ensayos PROMISE y PRISM. Los resultados de estos ensayos no son necesariamente generalizables a progestágenos como la didrogestona o la 17-hidroxiprogesterona. La progesterona natural utilizada en los ensayos PROMISE y PRISM se deriva de la soja y las raíces del ñame mexicano y tiene una estructura química idéntica a la progesterona fisiológica sintetizada en el cuerpo humano. 

Los progestágenos sintéticos, que incluyen didrogesterona y 17-hidroxiprogesterona, tienen una estructura molecular, farmacodinámica y farmacocinética diferentes, así como un perfil de seguridad diferente. Hemos restringido nuestro análisis a la progesterona y nuestros datos no apoyan ni refutan el papel de otros compuestos similares a la progesterona.

En resumen, los ensayos PRISM y PROMISE encontraron un efecto del tratamiento pequeño pero positivo que parece depender del número de abortos espontáneos. Nuestro análisis no sugirió ningún beneficio del tratamiento con progesterona para las mujeres con hemorragia temprana del embarazo pero sin antecedentes de abortos espontáneos. Creemos que los factores de riesgo dual del sangrado temprano del embarazo y un historial de uno o más abortos espontáneos previos identifican a las mujeres de alto riesgo en las que la progesterona es beneficiosa. La pregunta es cómo debería afectar esto a la práctica clínica. 

Nuestra sugerencia es considerar ofrecer a las mujeres con sangrado vaginal y antecedentes de 1 o más abortos espontáneos previos un ciclo de tratamiento con 400 mg de progesterona vaginal micronizada dos veces al día, comenzó en el momento de la presentación con sangrado vaginal y continuó hasta las 16 semanas completas de gestación. En el Reino Unido, estimamos que la implementación de esta estrategia de tratamiento resultaría en 8450 nacidos vivos adicionales por año. Creemos que una mujer con alto riesgo de tener un aborto espontáneo puede no necesitar una certeza científica absoluta para optar por un tratamiento. Si se le informa sobre la incertidumbre en torno a los efectos del tratamiento y los datos de seguridad disponibles, entonces podría decidir por sí misma el curso de acción correcto. 

Se requieren más investigaciones para mejorar nuestra comprensión de la LPD y desarrollar y validar pruebas para identificar a las mujeres con pérdidas de embarazo relacionadas con la LPD. La mayor eficacia de la progesterona con un número creciente de abortos espontáneos indica que los defectos endometriales son un factor importante de los abortos espontáneos de orden superior. Sin embargo, incluso después de múltiples abortos espontáneos, la tasa de nacidos vivos y la tasa acumulada de nacidos vivos en estos pacientes siguen siendo altas. Es de suponer que esto significa que el defecto endometrial subyacente es intermitente en lugar de persistente; y que su frecuencia (es decir, el número de ciclos "normales" frente a "anormales") determina la probabilidad de un aborto espontáneo. Este modelo de enfermedad es compatible con la biología emergente que demuestra que la homeostasis tisular en el ciclo del endometrio depende del reclutamiento de células madre derivadas de la médula ósea y células asesinas naturales uterinas. Ambos mecanismos "homeostáticos" se alteran en el aborto espontáneo recurrente.

Actualmente, nos basamos en la historia clínica para perfilar a los pacientes que pueden tener un alto riesgo de problemas relacionados con la progesterona. Sin embargo, esto es impreciso. Las pruebas endometriales precisas pueden permitir una selección más precisa de los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con progesterona. El cariotipo de todas las pérdidas de embarazos también puede ayudar a estratificar mejor el riesgo de las mujeres que pueden beneficiarse de la terapia con progesterona; El papel del cariotipo de rutina utilizando el análisis genético moderno necesita más investigación, incluidas las implicaciones económicas para la salud de tal enfoque. Nuestra investigación se centró en el uso de progesterona durante el primer trimestre; También se necesita investigación para explorar los efectos del uso de progesterona en la fase lútea. Se necesita el desarrollo y validación de pruebas y ensayos terapéuticos para determinar la eficacia de la progesterona en fase lútea y otras posibles intervenciones. 

Finalmente, los ensayos PROMISE y PRISM no encontraron ninguna evidencia de un aumento de anomalías congénitas o daño a corto plazo. El ensayo PROMISE, que incluyó a 836 participantes, no encontró diferencias entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo para los resultados de "cualquier anomalía congénita" (8/266 brazo de progesterona, 11/276 brazo de placebo,P = 0,54) y "anomalía congénita genital" (1/266 brazo de progesterona, 1/276 brazo de placebo, P = 0,98).

El estudio PRISM, que incluyó a 4153 mujeres, no encontró diferencias entre las mujeres tratadas con progesterona micronizada vaginal y las que recibieron placebo para el resultado de "trastornos congénitos, familiares y genéticos" (grupo de progesterona 23/2025, grupo de placebo 22/2013, P = .90). Sin embargo, recomendamos estudios de seguimiento a largo plazo de bebés expuestos a la progesterona en el primer trimestre.