El síndrome genitourinario de la menopausia (SGM) se define como un conjunto de síntomas y signos asociados con la disminución de estrógenos y otros esteroides sexuales que implican cambios en los labios mayores/menores, el clítoris, el vestíbulo/introito, la vagina, la uretra y la vejiga. El síndrome puede incluir, entre otros, síntomas genitales de sequedad, ardor e irritación; síntomas sexuales de falta de lubricación, incomodidad o dolor, y función sexual deteriorada; y síntomas urinarios de urgencia, disuria e infecciones recurrentes del tracto urinario.
Los efectos de los estrógenos en el tejido vaginal han sido ampliamente estudiados y son bien conocidos, por lo que, tradicionalmente, el SGM es tratado con dosis bajas de estrógenos por vía vaginal. Sin embargo, en los últimos años se han ido acumulando evidencias sobre el efecto directo de los andrógenos en la estructura y función vaginal y se han identificado receptores de andrógenos en la mucosa de la vagina, la submucosa, el estroma, el músculo liso y el endotelio vascular, lo que ha llevado a la propuesta de una nueva alternativa terapéutica para el SGM: la dehidroepiandrosterona (DHEA), una prohormona endógena precursora de los andrógenos y los estrógenos.
La DHEA, al producir tanto estrógenos como andrógenos, permite hacer un tratamiento más global del SGM, mejorando así la calidad de vida de las mujeres afectadas.
LA IMPORTANCIA DE LOS ANDRÓGENOS
En general, se ha prestado más atención al papel de los estrógenos que al de los andrógenos en los cambios que experimenta la mujer posmenopáusica, a pesar de que las mujeres tienen niveles más altos de testosterona y DHEA circulantes que de estradiol, y que, después de la menopausia, los niveles de andrógenos han disminuido en un 50% en comparación con los niveles premenopáusicos. En el ámbito del sistema genitourinario, tradicionalmente, los estudios se han centrado en el papel de los estrógenos, relegando a los andrógenos a un papel secundario. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que los andrógenos podrían ser tan importantes como los estrógenos en la fisiología vulvovaginal.
En los labios mayores, los receptores de andrógenos se han localizado en la mayoría de los queratinocitos en la epidermis, en las glándulas sebáceas, en los folículos pilosos (solo en las células papilares dérmicas) y en los fibroblastos dérmicos. Pero, además, en comparación con el epitelio vaginal humano, en los labios mayores hay más receptores androgénicos que estrogénicos.
Se han detectado receptores androgénicos en todo el sistema genitourinario mediante análisis inmunohistoquímicos, transferencia de Western, unión de ligando y expresión génica, habiéndose observado en: labios mayores, labios menores, vestíbulos, clítoris, vagina (en las tres capas vaginales: epitelio, lámina propia y muscular).
DEHIDROEPIANDROSTERONA
La DHEA es una prohormona endógena secretada por las glándulas suprarrenales (sobre todo la reticularis), precursora de los andrógenos y los estrógenos. Durante la etapa fértil de la mujer, los estrógenos secretados por los ovarios se distribuyen por el torrente sanguíneo a todos los tejidos del organismo, dependiendo, la especificidad del tejido, de la presencia o ausencia en cada célula de los diferentes niveles de receptores estrogénicos. Sin embargo, después de la menopausia, una vez interrumpida la secreción de estradiol por los ovarios, la DHEA se convierte en la fuente exclusiva de esteroides sexuales producidos intracelularmente en cada tejido periférico, independientemente del ovario y de los niveles sanguíneos de estradiol.
Esta producción es controlada en cada célula por las enzimas esteroidogénicas específicas de la célula (deshidrogenasas, aromatasas y oxirreductasas), que sintetizan la cantidad de estradiol intracelular necesario para satisfacer las necesidades locales sin afectar las bajas concentraciones séricas de estradiol biológicamente inactivas.
Este mecanismo de acción es lo que se conoce como intracrinología, que permite la transformación del precursor inactivo DHEA en esteroides sexuales activos por acción enzimática en el mismo tejido, donde se unen a su receptor específico, y posteriormente se degradan dentro de la propia célula, sin liberación significativa de hormonas a la circulación.
Con el envejecimiento, la síntesis de DHEA por las glándulas suprarrenales disminuye notablemente, lo que resulta en una caída dramática de la formación y, en consecuencia, de la actividad, tanto de estrógenos como de andrógenos, en los tejidos diana periféricos.
PRASTERONA INTRAVAGINAL
La prasterona es la DHEA sintética, biológica y bioquímicamente idéntica a la DHEA endógena. Hay numerosos estudios sobre la eficacia de prasterona intravaginal, cinco de ellos de fase III. Estos estudios han demostrado cumplir los requisitos que exige la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para aprobar productos para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal (AVV): la demostración de una disminución de células parabasales, aumento de células superficiales, disminución del pH vaginal y mejora en la mayoría de los otros síntomas de AVV (sequedad y dispareunia), además de un estudio de seguridad que demuestre, mediante biopsias endometriales, la ausencia de hiperplasia.
A partir de estos estudios, se dispone de evidencias claras sobre los efectos positivos de prasterona intravaginal, con un descenso de células parabasales y aumento de células superficiales, descenso del pH y reducción del dolor durante la actividad sexual, además de una mejora en la sequedad vaginal.
Además, varios estudios han constatado el efecto fisiológico de la administración de prasterona, ya que mantiene los niveles de las hormonas sexuales (DHEA, estradiol, sulfato de estrona) dentro de los valores posmenopáusicos normales, por lo que no existe el riesgo de que haya un exceso de hormonas por el uso de prasterona intravaginal.
Asimismo, en un estudio de seguridad uterina a 1 año se observó endometrio atrófico o inactivo en mujeres tratadas con prasterona, lo que es lógico dado que el endometrio no tiene la cascada enzimática necesaria para convertir la prohormona en estrógenos y andrógenos.
Los estudios sobre la función sexual de la fase III mostraron un beneficio significativo a las 12 semanas y a las 52 semanas, con mejoras en varios dominios de la función sexual femenina valorados por el cuestionario FSFI (deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor). La secreción vaginal de parte del óvulo fundido es el único efecto adverso con mayor incidencia entre las mujeres tratadas con prasterona.
CONCLUSIONES El síndrome genitourinario de la menopausia es un conjunto de signos y síntomas asociados,a la disminución de hormonas sexuales, como estrogénos y androgénos, que pueden afectar significativamente a la salud sexual de la mujer.
La DHEA es una prohormona que se convierte en la fuente exclusiva de esteroides sexuales producidos intracelularmente después de la menopausia y, gracias a su modo de acción intracrino, ejerce su actividad estrogénica y androgénica de forma estrictamente local en la vagina. El tratamiento con prasterona, un esteroide sintético, biológica y bioquímicamente idéntico a la DHEA endógena, ha demostrado obtener mejoras significativas de los síntomas característicos del síndrome genitourinario de la menopausia, sin elevar los niveles séricos de las hormonas sexuales.
La detección de receptores androgénicos en todo el sistema genitourinario sugiere que los andrógenos podrían desempeñar un papel tan relevante como los estrógenos en la fisiología de la zona vulvovaginal.
Los efectos de los estrógenos en el tejido vaginal han sido ampliamente estudiados y son bien conocidos, por lo que, tradicionalmente, el SGM es tratado con dosis bajas de estrógenos por vía vaginal. Sin embargo, en los últimos años se han ido acumulando evidencias sobre el efecto directo de los andrógenos en la estructura y función vaginal y se han identificado receptores de andrógenos en la mucosa de la vagina, la submucosa, el estroma, el músculo liso y el endotelio vascular, lo que ha llevado a la propuesta de una nueva alternativa terapéutica para el SGM: la dehidroepiandrosterona (DHEA), una prohormona endógena precursora de los andrógenos y los estrógenos.
La DHEA, al producir tanto estrógenos como andrógenos, permite hacer un tratamiento más global del SGM, mejorando así la calidad de vida de las mujeres afectadas.
LA IMPORTANCIA DE LOS ANDRÓGENOS
En general, se ha prestado más atención al papel de los estrógenos que al de los andrógenos en los cambios que experimenta la mujer posmenopáusica, a pesar de que las mujeres tienen niveles más altos de testosterona y DHEA circulantes que de estradiol, y que, después de la menopausia, los niveles de andrógenos han disminuido en un 50% en comparación con los niveles premenopáusicos. En el ámbito del sistema genitourinario, tradicionalmente, los estudios se han centrado en el papel de los estrógenos, relegando a los andrógenos a un papel secundario. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que los andrógenos podrían ser tan importantes como los estrógenos en la fisiología vulvovaginal.
En los labios mayores, los receptores de andrógenos se han localizado en la mayoría de los queratinocitos en la epidermis, en las glándulas sebáceas, en los folículos pilosos (solo en las células papilares dérmicas) y en los fibroblastos dérmicos. Pero, además, en comparación con el epitelio vaginal humano, en los labios mayores hay más receptores androgénicos que estrogénicos.
Se han detectado receptores androgénicos en todo el sistema genitourinario mediante análisis inmunohistoquímicos, transferencia de Western, unión de ligando y expresión génica, habiéndose observado en: labios mayores, labios menores, vestíbulos, clítoris, vagina (en las tres capas vaginales: epitelio, lámina propia y muscular).
DEHIDROEPIANDROSTERONA
La DHEA es una prohormona endógena secretada por las glándulas suprarrenales (sobre todo la reticularis), precursora de los andrógenos y los estrógenos. Durante la etapa fértil de la mujer, los estrógenos secretados por los ovarios se distribuyen por el torrente sanguíneo a todos los tejidos del organismo, dependiendo, la especificidad del tejido, de la presencia o ausencia en cada célula de los diferentes niveles de receptores estrogénicos. Sin embargo, después de la menopausia, una vez interrumpida la secreción de estradiol por los ovarios, la DHEA se convierte en la fuente exclusiva de esteroides sexuales producidos intracelularmente en cada tejido periférico, independientemente del ovario y de los niveles sanguíneos de estradiol.
Esta producción es controlada en cada célula por las enzimas esteroidogénicas específicas de la célula (deshidrogenasas, aromatasas y oxirreductasas), que sintetizan la cantidad de estradiol intracelular necesario para satisfacer las necesidades locales sin afectar las bajas concentraciones séricas de estradiol biológicamente inactivas.
Este mecanismo de acción es lo que se conoce como intracrinología, que permite la transformación del precursor inactivo DHEA en esteroides sexuales activos por acción enzimática en el mismo tejido, donde se unen a su receptor específico, y posteriormente se degradan dentro de la propia célula, sin liberación significativa de hormonas a la circulación.
Con el envejecimiento, la síntesis de DHEA por las glándulas suprarrenales disminuye notablemente, lo que resulta en una caída dramática de la formación y, en consecuencia, de la actividad, tanto de estrógenos como de andrógenos, en los tejidos diana periféricos.
PRASTERONA INTRAVAGINAL
La prasterona es la DHEA sintética, biológica y bioquímicamente idéntica a la DHEA endógena. Hay numerosos estudios sobre la eficacia de prasterona intravaginal, cinco de ellos de fase III. Estos estudios han demostrado cumplir los requisitos que exige la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para aprobar productos para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal (AVV): la demostración de una disminución de células parabasales, aumento de células superficiales, disminución del pH vaginal y mejora en la mayoría de los otros síntomas de AVV (sequedad y dispareunia), además de un estudio de seguridad que demuestre, mediante biopsias endometriales, la ausencia de hiperplasia.
A partir de estos estudios, se dispone de evidencias claras sobre los efectos positivos de prasterona intravaginal, con un descenso de células parabasales y aumento de células superficiales, descenso del pH y reducción del dolor durante la actividad sexual, además de una mejora en la sequedad vaginal.
Además, varios estudios han constatado el efecto fisiológico de la administración de prasterona, ya que mantiene los niveles de las hormonas sexuales (DHEA, estradiol, sulfato de estrona) dentro de los valores posmenopáusicos normales, por lo que no existe el riesgo de que haya un exceso de hormonas por el uso de prasterona intravaginal.
Asimismo, en un estudio de seguridad uterina a 1 año se observó endometrio atrófico o inactivo en mujeres tratadas con prasterona, lo que es lógico dado que el endometrio no tiene la cascada enzimática necesaria para convertir la prohormona en estrógenos y andrógenos.
Los estudios sobre la función sexual de la fase III mostraron un beneficio significativo a las 12 semanas y a las 52 semanas, con mejoras en varios dominios de la función sexual femenina valorados por el cuestionario FSFI (deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor). La secreción vaginal de parte del óvulo fundido es el único efecto adverso con mayor incidencia entre las mujeres tratadas con prasterona.
CONCLUSIONES El síndrome genitourinario de la menopausia es un conjunto de signos y síntomas asociados,a la disminución de hormonas sexuales, como estrogénos y androgénos, que pueden afectar significativamente a la salud sexual de la mujer.
La DHEA es una prohormona que se convierte en la fuente exclusiva de esteroides sexuales producidos intracelularmente después de la menopausia y, gracias a su modo de acción intracrino, ejerce su actividad estrogénica y androgénica de forma estrictamente local en la vagina. El tratamiento con prasterona, un esteroide sintético, biológica y bioquímicamente idéntico a la DHEA endógena, ha demostrado obtener mejoras significativas de los síntomas característicos del síndrome genitourinario de la menopausia, sin elevar los niveles séricos de las hormonas sexuales.
La detección de receptores androgénicos en todo el sistema genitourinario sugiere que los andrógenos podrían desempeñar un papel tan relevante como los estrógenos en la fisiología de la zona vulvovaginal.
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