El objetivo de este documento es revisar y analizar los estudios relevantes que relacionan el uso de THM con el RR de sufrimiento de cáncer de mama, que han surgido hasta la fecha desde la primera publicación del estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer en 2002. Esto se debe a que desde la primera publicación de WHI, el uso de THM entre las mujeres ha disminuido significativamente, como lo demuestra hasta la fecha la disminución de las recetas.
Análisis de los factores de riesgo para el cáncer de mama. Un artículo publicado en 2019 por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC), que ha revivido la controversia mencionada anteriormente, merece atención principalmente porque los comentarios del grupo de redacción se basan en un metaanálisis. Al principio del artículo, se reconoce que el THM se utiliza actualmente en mucho menos de un tercio de las mujeres que lo recibieron en el año 2000, pasando de 38 millones de mujeres a menos de 12 millones actualmente. El estudio tendría una relevancia real si los datos fueran nuevos o se derivaran de estudios actualizados no publicados, pero la mayoría proviene de investigaciones que han sido evaluadas previamente, y que han reportado hallazgos igualmente confusos y contradictorios para series históricas como las analizadas en 1997.
Mientras clasifica los tipos de THM, las dosis y las secuencias terapéuticas, el mismo artículo del CGHBFC presenta varias contradicciones. El primer tema que llama la atención es que su apéndice 4 muestra que el estudio que proporciona más datos para analizar es el Million Women Study con 43.022 sujetos, sobre un total incluido de 82.734 en los estudios prospectivos. Por lo tanto, es inevitable que ambos estudios reporten varios hallazgos similares.
En segundo lugar, de un total de 864 casos de cáncer de mama invasivo presentados en la tabla S18 del material complementario del artículo de CGHFBC, 757 provienen del estudio WHI; esto representa un 87,61% del número total de casos de cáncer de mama. Además, la edad media de los participantes supera los 63,6 años, una cifra que se parece a la edad media de las mujeres al inicio de la THM.
En cuanto a la más alta calidad de la evidencia científica, es ampliamente conocido que se puede obtener de estudios prospectivos aleatorios. Por lo tanto, en el caso del riesgo de THM y cáncer de mama, la más alta calidad de la evidencia científica correspondería al estudio WHI publicado en 2004, que demuestra que 7,2 años de THM solo de estrógeno reducen el RR de cáncer de mama en un 23% (RR 0,77). La información anterior está confirmada por el análisis publicado en 2020 por los mismos autores, que incluye un seguimiento de 20 años desde la primera publicación y muestra una reducción del 40% en la mortalidad de cáncer de mama (RR 0,6).
Todo esto está en contradicción con lo que se observa en el metaanálisis, en particular los autores no mencionan esta reducción absoluta del RR de cáncer de mama, ni siquiera en la sección de discusión. Además, con respecto al aumento del 40% de RR con el uso de THM combinado durante un período de 5 años establecido por los autores del metaanálisis, al traducir los datos al riesgo absoluto (AR), el aumento es del 0,08% por año (0,40% después de 5 años), que permanece sin modificaciones después de un seguimiento de 20 años del estudio WHI. Para poner esto en contexto, la cifra mencionada no supera el AR de cáncer de mama asociado con el consumo de alcohol o tabaco, la obesidad e incluso la altura de las mujeres. Todos estos son factores de riesgo menores para cáncer de mama. Además, el THM combinado no aumenta la mortalidad de cáncer de mama.
Es interesante el hecho de que el mismo estudio sugiere que la influencia de la obesidad y el uso a largo plazo de THM son factores de riesgo similares y comparables. Basta recordar el mantenimiento y la mejora de la calidad de vida entre las mujeres que usan THM con indicación médica, y el deterioro de la calidad de vida, y el aumento de los múltiples riesgos que confieren el sobrepeso y la obesidad durante los años de la transición menopáusica. En el caso del sobrepeso, el RR de cáncer de mama en desarrollo para los cuatro grupos de edad (50-54, 55-59, 60-64, 64-69 años) fue de 1,33, 2,66, 4,29 y 6,29 respectivamente. Para la obesidad, estos aumentaron a 1,52, 3,03, 4,89 y 7,17. No se menciona el hecho de que el peso tiene al menos tanta influencia en el aumento de RR como el THM utilizado durante más de 10 años. Anecdóticamente, según lo que los epidemiólogos han demostrado hace años, el divorcio como generador de RR para cáncer de mama presentaría riesgos similares a los del uso a largo plazo de THM
El estudio en cuestión presenta un análisis superficial que no pretende ser exhaustivo desde el punto de vista estadístico. Además, presenta otras peculiaridades, como la afirmación de que el RR de cáncer de mama después de usar THM combinado (estrógenos más progesterona) aumenta a medida que disminuye la dosis. Bueno, entonces, ya sea que se implementen estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2), el RR crece progresivamente a medida que disminuye la dosis, como se muestra en la tabla S9 del artículo de CGHFBC: 1,94 para una dosis de 0,3 mg CEE, 1,34 para 0,625 mg y solo 1,32 si la dosis era >0,625 mg. Esto contradice la plausibilidad biológica de que cuanto mayor sea la dosis, mayor será el efecto y quizás más efectos secundarios.
Igualmente, para E2, el RR presentado es mayor a medida que disminuye la dosis (RR 1,34 para 1 mg), en comparación con la dosis estándar (1,29 para 2 mg). El presente artículo no comentará sobre el tipo de terapia empleada, ya que el grupo de redacción reconoció la heterogeneidad significativa (con p= 0,0001) para cada tipo de THM al comparar los datos de estudios prospectivos y retrospectivos. Al menos, esto permite la afirmación de que no es lo mismo administrar un tratamiento que otro y que agruparlos en el análisis solo aumenta la confusión.
El mismo artículo también presenta una incoherencia biológica cuando se acerca a la influencia del factor de edad, el más influyente en el desarrollo de cáncer de mama en hombres y mujeres, en la variación de la RR. En la tabla S3 del apéndice incluido en el artículo de CGHFBC, la diferencia de RR entre usuarios y no usuarios es un aumento del 0,07% en el grupo de edad 50-54, es similar en el grupo de edad 55-59; aumenta un míso 0,08% contra usuarios de 60-64 años y hasta un 0,10% en el grupo de edad de 65-69 años. Estas diferencias son apenas imperceptibles cuando se traducen al AR. Lo más notable es que el RR permanece invariable en el 1,40% tanto en los grupos de edad de 50-54 como en los de 50-59. Teniendo en cuenta los hechos, queda una pregunta sin resolver: ¿esto ocurre debido a la amortiguación del aumento del riesgo con la edad, precisamente debido al uso de THM?
Para profundizar en las inconsistencias biológicas que parecen surgir en este estudio específicamente cada vez que aborda el factor de edad, cuando las cifras S5 a S9 del material complementario del artículo de CGHFBC se analizan por completo, parece que el tratamiento solo con estrógeno (debido a la falta de útero) como una forma de THM es un factor progresivamente protector para el cáncer de mama a medida que las mujeres envejecen. Sin embargo, esto va manifiestamente en contra de lo que se espera biológicamente, que es que a medida que envejeces, aumenta el riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer.
Otra peculiaridad entre lo que se espera biológicamente y lo que se obtuvo estadísticamente en el estudio es el resultado del análisis del efecto de la edad y el uso de THM. Entre aquellos que nunca fueron usuarios, la figura S12 del material complementario del artículo de CGHFBC muestra que el RR de cáncer de mama aumenta con la edad (para los grupos de edad 50-54, 55-59, 60-64 y 64-69, un RR de 1,33, 1,33, 1,63 y 1,99 respectivamente). Sin embargo, entre los usuarios de THM el RR disminuye a 1,86 en el intervalo de 55-59 años y se mantiene en 1,36 entre 60-64 y 64-69 años. Una vez más surge la cuestión de que es una consecuencia de la amortiguación causada por el factor de edad al usar THM.
La discusión sobre el riesgo de THM y cáncer de mama se aclara con los datos del seguimiento de 20 años de la primera publicación del estudio WHI el único gran estudio prospectivo aleatorio, enormemente criticado debido al análisis superficial y la exposición sistemática a los medios de comunicación que nunca deberían haber ocurrido con un artículo científico bien desarrollado, pero con un análisis seguramente sesgado. Los datos son concluyentes después de 20 años: los estrógenos exógenos (utilizados durante 7,2 años) reducen el riesgo de desarrollar cáncer de mama en un 32% (RR 0,68) y reducen la mortalidad relacionada con cáncer de mama en un 40% (RR 0,60). Además, la THM combinada (CEE + acetato de medroxiprogesterona [MPA]) -la única terapia medida en el estudio WHI- cuando se usó durante 5,6 años aumentó la RR de cáncer de mama en un 28% (RR 1,28), sin aumentar la mortalidad causada por cáncer de mama.
Influencia del tipo de progestina. Con respecto al aumento del RR observado con MPA en THM combinado, actualmente se sabe que diferentes progestágenos actúan de manera diferente en la posibilidad de apoptosis o, adversamente, en la proliferación de células epiteliales de cáncer de mama en presencia de factores de crecimiento derivados del estroma como estimulador. Los datos actuales muestran que, a diferencia de los efectos de la MPA en el pecho, la progesterona micronizada natural (NMP) no aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres que usaron THM combinada con NMP durante cinco años. La ausencia de riesgo de cáncer de mama también se observa durante el uso de agonistas de progesterona puros.
Finalmente, al observar otro compuesto utilizado como THM, como la tibolona, se registran datos similares. Un metaanálisis de Formoso et al. encontró que el uso de tibolona mostró una reducción del 48 % (p no significativa) del desarrollo de cáncer de mama en mujeres que no han sido diagnosticadas previamente.
Debe enfatizarse que los niveles endógenos de estrógenos intervienen en la génesis de cáncer de mama, que se manifiesta clínicamente en un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres con senos densos. Sin embargo, esto no es válido para los estrógenos exógenos utilizados en el THM que resultan en un efecto totalmente inverso.
Por el contrario, en la génesis del cáncer de mama, THM con estrógenos y THM CEE+MPA combinados presentan efectos opuestos con respecto a la incidencia de cáncer de mama, sin interacciones estadísticamente significativas por etnia o por índice de masa corporal (BMI). Por lo tanto, los estudios observacionales no deben combinar estos dos regímenes diferentes en el análisis que examinan el riesgo de cáncer de mama.
Opinión de los expertos.
- El presente artículo busca enfatizar que los hallazgos del estudio WHI (2002, 2004 y 2020) - el ensayo clínico prospectivo aleatorio más grande de THM (usando CEE y MPA) - con respecto al RR de THM en cáncer de mama son categóricos al señalar que los estrógenos reducen el riesgo de cáncer de mama y que la terapia de combinación informa de un aumento mínimo en RR.
- Además, el RR de cáncer de mama es un aspecto muy parcial del problema con un impacto real insignificante (es decir, riesgo absoluto), y no es el asunto más relevante para nuestros pacientes climáticos que usan THM desde una perspectiva epidemiológica, ni desde una perspectiva clínica.
- La enfermedad cardiovascular es la verdadera causa de muerte entre las mujeres con sintomatología climatérica, y la protección contra ella (excluyendo los accidentes cerebrovasculares) que el THM proporciona a las mujeres cuando se usa durante la ventana de oportunidad es incuestionable.
- Además, al considerar el riesgo de otras patologías pertinentes como la trombosis venosa profunda, este riesgo aumenta principalmente dentro del año inicial de uso de THM, particularmente cuando se administra por vía oral. Sin embargo, tal escalada no se observa con su alternativa transdérmica.
- Hay pruebas claras sobre el hecho de que no todas las progestinas son iguales y que la progesterona natural no muestra un aumento de la RR de cáncer de mama. Los estudios a los que se hizo referencia en este artículo también han demostrado que no es lo mismo usar ningún tipo de THM al analizar su relación con el desarrollo de cáncer de mama.
- Finalmente, y seguramente la conclusión más importante, THM ya ha demostrado que es capaz de mantener y mejorar la calidad de vida de las mujeres sintomáticas, que son el verdadero objetivo de dicho tratamiento.
- Para garantizar el éxito de nuestros tratamientos, debemos proporcionar a nuestros pacientes información completa y precisa, libre de sesgos estadísticos o análisis incompletos. Este enfoque garantizará que la menopausia ya no sea vista por las mujeres como el inicio de una disminución irreversible en su calidad de vida. Ese es y seguirá siendo el objetivo de la gestión del climaterio.
Reflexionando sobre lo anterior, se concluye que para decidir si la THM es o no un factor de riesgo de importancia real para cáncer de mama, hace veinte años la comunidad científica en general no consideró los datos duros del estudio WHI; esto se resume en la frase final de la primera publicación de los resultados del estudio WHI de 2002: "Este ensayo probó solo un régimen de medicamentos, CEE, 0,625 mg/día, más MPA, 2,5 mg/día, en mujeres posmenopáusicas con un útero intacto. Los resultados no se aplican necesariamente a dosis más bajas de estos medicamentos, a otras formulaciones de estrógenos y progestinas orales, o a estrógenos y progestinas administrados a través de la vía transdérmica. Sigue siendo posible que el estradiol transdérmico con progesterona, que imita más de cerca la fisiología normal y el metabolismo de las hormonas sexuales endógenas, pueda proporcionar un perfil de riesgo-beneficio diferente".
Desafortunadamente, 20 años después de la publicación de los primeros datos del estudio WHI, las mujeres en la etapa climátérica carecen de la atención y los tratamientos que merecen y necesitan mantener su calidad de vida en este período que actualmente representa un tercio de sus vidas.
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