La variación en el momento de la menopausia depende en gran medida de las diferencias en el tamaño de la reserva inicial de ovocitos y la tasa de pérdida de folículos. Se cree que la fertilidad natural está estrechamente asociada con el momento de la menopausia, y disminuye en promedio diez años antes del inicio de la menopausia. El efecto de la menopausia precoz en la infertilidad es cada vez más relevante debido a la tendencia secular de retrasar la paternidad hasta una edad materna más tardía en el parto.
Además, la variación normal en la esperanza de vida reproductiva se asocia causalmente con el riesgo de una amplia gama de resultados de enfermedades, como diabetes mellitus tipo 2, cáncer y deterioro de la salud ósea.
Hasta la fecha, los estudios genéticos para la edad de la menopausia natural (ANM, por sus siglas en inglés) se han centrado en gran medida en evaluar la variación genética común, con poca información sobre el papel de las variantes más raras que codifican proteínas. Los análisis iniciales de secuenciación del exoma completo (WES) en el Biobanco del Reino Unido identificaron asociaciones basadas en genes para CHEK2, DCLRE1A, HELB, TOP3A, BRCA2 y CLPB. Utilizando estos enfoques, los autores identificaron cinco genes que albergan variantes con grandes efectos, destacando ZNF518A como un importante regulador transcripcional del envejecimiento ovárico.
El estudio actual amplía el número de genes implicados en el envejecimiento ovárico mediante la identificación de variantes raras que codifican proteínas. Los tamaños del efecto oscilaron entre 5,61 años antes de la ANM para las portadoras de HC-PTV en ZNF518A, hasta 1,35 años más tarde para las mujeres portadoras de variantes dañinas en SAMHD1, en comparación con un tamaño del efecto máximo de 1,06 años (mediana de 0,12 años) notificado para las variantes comunes (MAF > 1%). Varias de estas estimaciones del efecto fueron comparables a las conferidas por las permutaciones de FMR1, que actualmente se utilizan como parte de la única prueba genética clínica de aplicación rutinaria para la insuficiencia ovárica prematura.
Las variantes deletéreas en tres genes (CHEK2, HELB y SAMHD1) se asociaron con un aumento de ANM y, por lo tanto, representan posibles dianas terapéuticas para mejorar la estimulación ovárica en mujeres sometidas a un tratamiento de fertilización in vitro mediante inhibición apoptótica a corto plazo. Siete de los nueve genes ANM identificados tienen funciones conocidas en la reparación del daño del ADN y, según el conocimiento de los autores, tres de ellos están vinculados a ANM por primera vez (PALB2, ETAA1 y HROB). PALB2 está implicado en la localización y estabilidad de BRCA2, y las mutaciones heterocigóticas del compuesto PALB2 dan lugar a anemia de Fanconi y predisponen a neoplasias malignas infantiles. ETAA1 se acumula en los sitios de daño del ADN en respuesta al estrés de replicación, y HROB está involucrado en la recombinación homóloga al reclutar la helicasa MCM8-MCM9 a los sitios de daño del ADN para promover la síntesis de ADN.
Los estudios genéticos de variantes comunes han proporcionado una visión sustancial de los mecanismos biológicos que rigen el envejecimiento ovárico. La asociación SAMHD1 refuerza el vínculo entre el envejecimiento ovárico y la susceptibilidad al cáncer, con variantes dañinas de la línea germinal asociadas con una vida reproductiva prolongada y un mayor riesgo de cáncer por todas las causas tanto en hombres como en mujeres. Las variantes de truncamiento de proteínas en ZNF518A se asocian con una vida reproductiva más corta, es decir, una edad más temprana en la menopausia (en 5,61 años) y una edad más tardía en la menarquia (en 0,56 años).
Finalmente, utilizando 8.089 tríos secuenciados del Proyecto 100.000 Genomas (100 kGP), observamos que las variantes genéticas comunes asociadas con el envejecimiento ovárico anterior se asocian con una mayor tasa de mutaciones de novo derivadas maternamente. Aunque no pudimos replicar el hallazgo en muestras independientes del estudio deCODE, es consistente con el papel esperado de los genes de respuesta al daño del ADN en el mantenimiento de la integridad genética de las células germinales. Este estudio proporciona evidencia de vínculos genéticos entre la edad de la menopausia y el riesgo de cáncer.
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