Los conjugados de anticuerpos-fármacos (ADC) podrían abordar desafíos significativos en el tratamiento del cáncer de ovario, como se destacó en una sesión en la Reunión Anual de 2024 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). Estas moléculas se han convertido en parte del arsenal terapéutico de muchos oncólogos, con numerosos estudios que evalúan su potencial en varios cánceres.
Estas moléculas se desarrollaron para satisfacer una necesidad crítica insatisfecha en pacientes con cáncer: aumentar el índice terapéutico de los tratamientos citotóxicos y reducir su toxicidad. Los anticuerpos conjugados pueden teóricamente lograr este objetivo, ganándoles la etiqueta de "quimioterapia inteligente". Están diseñados para administrar el medicamento directamente al objetivo a través de la interacción antígeno-anticuerpo.
El interés en estas moléculas está creciendo rápidamente, y por esta razón, comprender su estructura y mecanismo de acción es crucial
Identificar el objetivo es esencial. Idealmente, esta debería ser una molécula expresada abundantemente por las células cancerosas y ausente en las sanas. La estructura de los ADC comprende tres componentes principales: el anticuerpo, el agente quimioterapéutico (carga útil) y el enlazador, que conecta el anticuerpo con el agente quimioterapéutico. El anticuerpo es crucial para reconocer el objetivo y facilitar la entrada de la carga útil en la célula. Las cargas útiles se pueden clasificar ampliamente en dos tipos: medicamentos que dañan el ADN, como los inhibidores de la topoisomerasa, y los medicamentos que destruyen los microtúbulos, como las auristatinas. Finalmente, el enlazador puede ser penetrable o no se puede cortar.
Un parámetro con el que los oncólogos que usan ADC deben estar familiarizados es la relación fármaco-anticuerpo (DAR). Esta relación representa el número promedio de moléculas citotóxicas conjugadas al anticuerpo e impacta la eficacia y seguridad del ADC. Gracias a los avances en las tecnologías disponibles, la estructura de los ADC está evolucionando continuamente para optimizar el mecanismo de acción de la molécula. Teóricamente, debe reconocer la célula cancerosa e introducirse en la célula a través de la endocitosis. Una vez internalizado, el ADC libera la carga útil, lo que lleva a la destrucción de la célula cancerosa.
Estos medicamentos marcarán la diferencia en el tratamiento del cáncer de ovario. Aparte de la reciente introducción de inhibidores de PARP, especialmente en la terapia de mantenimiento, el tratamiento del cáncer de ovario todavía representa una necesidad clínica insatisfecha significativa. Los intentos de introducir inmunoterapia no han tenido éxito, y el pronóstico sigue siendo terrible para las formas resistentes al platino, por lo que se necesitan nuevas opciones terapéuticas.
En este escenario, los ADC son estrellas emergentes en el arsenal terapéutico de los oncólogos. Se han probado más de 260 medicamentos, de los que 12 ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Desde la perspectiva de los objetivos potenciales, el cáncer de ovario es la neoplasia más interesante, con numerosas moléculas potencialmente utilizables en terapias basadas en ADC, incluyendo el receptor de folato (FR) alfa, cadherina 6 (CDH6), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2), TROP-2 y NaPi2b. Según esta premisa, más de 40 ADC se encuentran actualmente en desarrollo clínico para el cáncer de ovario, y la lista está en constante crecimiento.
Mirvetuximab soravtansina fue el primer ADC en mostrar eficacia como terapia para el cáncer de ovario resistente al platino. A pesar de las altas expectativas de los estudios de fase temprana, el medicamento inicialmente no cumplió con el criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión (SPF).
La molécula ha continuado su desarrollo clínico y ahora está aprobada en los Estados Unidos. "Esperamos que el medicamento también esté disponible pronto para los pacientes europeos". Es de tener en cuenta que mirvetuximab soravtansina también muestra actividad en pacientes tratados previamente con inhibidores de PARP, un grupo para el que se necesitan nuevas opciones de tratamiento efectivas.
Otros estudios están explorando el papel de este mirvetuximab soravtansina en poblaciones sensibles al platino, en combinación con bevacizumab.
Pero este es solo uno de los ADC bajo estudio para el cáncer de ovario. Otros medicamentos mencionados durante la sesión incluyeron luveltamab tazevibulina y farletuzumab ecteribulina, que se dirigen a FR alfa; trastuzumab deruxtecan, que reconoce HER2, un objetivo presente en el 35% de los tumores serosos de alto grado y en porcentajes aún más altos en otros histotipos; y otros.
Estos nuevos medicamentos traen consigo algunos efectos secundarios que los médicos y pacientes deben enfrentar. "En general, estos efectos secundarios son manejables, pero son nuevos y, en consecuencia, debemos prestarles especial atención. Hay una curva de aprendizaje para entender cómo gestionarlos mejor".
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