Las preocupaciones de salud de las mujeres están generalmente subrepresentadas en la investigación básica y traslacional, pero la salud reproductiva en particular se ha ve obstaculizado por la falta de comprensión de la fisiología uterina y menstrual básica. La salud menstrual es una parte integral de la salud general porque entre la menarquia y la menopausia, la mayoría de las mujeres menstruan. Sin embargo, para decenas de millones de mujeres en todo el mundo, la menstruación interrumpe de forma regular y a menudo catastrófica su bienestar físico, mental y social.
Mejorar nuestra comprensión de los fenómenos subyacentes involucrados en la menstruación, el sangrado uterino anormal y otros trastornos relacionados con la menstruación nos acercará al objetivo de la atención personalizada. Además, una comprensión mecanicista más profunda de la menstruación, un proceso de curación rápido y sin cicatrices en individuos sanos, probablemente proporcionará información sobre una gran cantidad de otras enfermedades que implican la regulación de la función vascular de forma local y sistémica. También reconocemos que muchas mujeres ahora retrasan el embarazo y que hay un creciente deseo de fertilidad y preservación uterina.
Introducción. Han pasado veinticinco años desde que los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ordenaron que las mujeres y las minorías fueran incluidas en todos los estudios clínicos financiados por el gobierno, a menos que su exclusión pudiera estar justificada. Claramente, esta política ha dado lugar a numerosos programas de investigación sobre la salud de la mujer. Sin embargo, las mujeres y las preocupaciones de salud de las mujeres siguen estando subrepresentadas en la investigación.
Más recientemente, el Plan Estratégico Trans-NIH 2019-2023 para la Investigación de la Salud de la Mujer se inició para mejorar la salud de las mujeres mediante el avance de una investigación rigurosa relevante para el avance de la salud de la mujer, incluida la salud sexual y reproductiva (SRH). A pesar de iniciativas enfocadas como estas, el desarrollo de diagnósticos para mejorar la salud reproductiva de las mujeres se ha ve obstaculizado por la falta de comprensión de la fisiología uterina y menstrual básica. Una búsqueda en PubMed del término "menstruación" produjo menos de las 1000 publicaciones entre 1941 y 1950, seguida de un pico de más de 6000 publicaciones entre 1971 y 1980 (nota: Our Bodies, Ourselves, un libro que aborda temas de salud de la mujer, incluida la menstruación y el control de la natalidad, se publicó en 1973), y luego un valle estable con menos de las 4000 publicaciones por década durante las últimas 3 décadas que abarcan de 1991 a 2019 (Figura 1, A). Por el contrario, una búsqueda en PubMed del término "sangre menstrual" produjo 1 publicación durante 1941-1950, seguida de un aumento constante a lo largo del tiempo a más de 400 publicaciones en la última década (Figura 1, B). Como referencia, las búsquedas de PubMed de "sangre periférica" y "semen" produjeron casi 100.000 y 15.000 publicaciones, respectivamente, durante la última década.
GLOSARIO DE TERMINOS:
- Gen de ARNr 16S: Codifica un componente de la pequeña subunidad 30S de un ribosoma procariota. La secuenciación de genes de ARNr 16S se utiliza para estudios filogenéticos porque su presencia es altamente conservada entre las bacterias, pero su secuencia es específica de la especie.
- Aromatasa: Una enzima que transforma los andrógenos en estrógenos.
- AUB: Sangrado uterino anormal.
- Biomasa: Cantidad de organismos biológicos vivos en un nicho o ecosistema determinado en un momento determinado. El tracto genital superior tiene una cantidad significativamente menor de ADN bacteriano que otros microbiomas humanos y, por lo tanto, se considera una microbiota de baja biomasa.
- BMP-2: Proteína morfogenética ósea 2.
- COEIN: Coagulopatía, ovulatoria, endometrial, iatrogénica, no clasificada de otra manera.
- Tipos de estado comunitario (CST): Perfil que define la comunidad bacteriana total de un sitio corporal determinado en función de las abundancias relativas de cada bacteria. Las comunidades microbianas vaginales humanas se clasificaron en 5 grupos. Específicamente, los CST I, II, III y V están dominados por L. crispatus, L. gasseri, L. iners y L. jensenii, respectivamente, mientras que el CST IV tiene proporciones más altas de organismos estrictamente anaeróbicos.
- DCE-MRI: contraste dinámico mejorado-MRI.
- Diversidad (diversidad beta): Se refiere al cambio en el número de taxones detectados en 2 o más ecosistemas. Por lo general, se expresa como el número total de especies que son únicas de cada uno de los ecosistemas que se comparan.
- Disbiosis: Cambio en la microbiota fisiológica que resulta en un desequilibrio entre las bacterias commensales y patógenas. Los cambios en la composición microbiana debido a la ganancia o pérdida de los miembros de la comunidad o los cambios en la abundancia relativa de microbios pueden contribuir a la iniciación y/o persistencia de muchas enfermedades.
- Epigenética: Cambios de fenotipo hereditarios sin cambios en el genotipo (ADN).
- Estroboloma: Representa el agregado de genes bacterianos entéricos cuyos productos son capaces de metabolizar los estrógenos. Los microbios en el estroboloma producen beta-glucuronidasa, una enzima que desconjuga los estrógenos en sus formas activas, que son capaces de unirse a los receptores de estrógeno e influir en los procesos fisiológicos dependientes de los estrógenos.
- FIGO: Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia.
- GaP: Registro de genotipos y fenotipos (registro de sujetos de investigación normales/de control).
- GnRH: hormona liberadora de gonadotropina.
- Factor de crecimiento: una sustancia capaz de estimular el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación.
- Eje intestino-cerebro: Consiste en el procesamiento neuronal bidireccional de la información entre el sistema nervioso central y el sistema digestivo. Investigaciones recientes indican que la microbiota intestinal es una parte crucial de la red intestino-cerebro y se comunica con el cerebro a través del eje microbiota-intestino-cerebro.
- HIF: Factor inducible por hipoxia.
- HMB: sangrado menstrual intenso.
- Hologenoma: Teoría que sostiene que la fisiología de cualquier organismo macroscópico se deriva de las actividades integradas de los genomas individuales que contribuyen al organismo (holobiont).
- LNG-IUS: Sistema intrauterino liberador de Levonorgestrel
- ME: Efluente menstrual.
- ME-SFC: Células de fibroblastos estromales derivadas de efluentes menstruales
- Microbiota y microbioma: La microbiota humana abarca el grupo de microorganismos que viven en asociación con el cuerpo humano. Por el contrario, el microbioma se refiere a los genes y genomas de esta microbiota, así como a sus productos dentro del entorno del huésped.
- microARN: Pequeña molécula de ARN no codificante que regula la expresión génica post-transcriptional
- MSC: Células madre mesenquimales.
- MT-MRI: Transferencia de magnetización-MRI.
- Célula madre multipotente: una célula que puede auto-renovarse por división y puede convertirse en múltiples tipos de células diferenciadas.
- Célula asesina natural (NK): un tipo de linfocito que puede unirse a ciertas células tumorales y células infectadas por el virus sin la estimulación de antígenos y puede matarlos mediante la inserción de gránulos que contienen perforina.
- PA: activador de plasminógeno.
- PAEC: Cambios endometriales asociados al modulador del receptor de progesterona.
- PAI: Inhibidor del activador del plasminógeno.
- PALMA: Pólipos, Adenomiosis, Leiomyoma, Malignidad.
- Señalización paracrina: Señalización que implica una hormona que tiene un efecto solo en las proximidades de la célula que la secreta.
- Riqueza (diversidad alfa): Se refiere a la diversidad dentro de un área o ecosistema en particular. Por lo general, se expresa por el número de especies (riqueza de especies) en un nicho único.
- ROSE: Research OutSmarts Endometriosis (programa de investigación dedicado al estudio de la endometriosis).
- SPRM: Modulador selectivo del receptor de progesterona.
- TGF-β3: Transformación del factor de crecimiento-beta 3.
- T2W: T-2 ponderado.
- t-PA: Activador del plasminógeno tisular.
- Células uNK: células asesinas naturales uterinas.
- u-PA: activador de plasminógeno de uroquinasa.
Figure 1PubMed publications, 1941–2018
Según la Organización Mundial de la Salud, la "salud" es "un estado de completo bienestar físico, mental y social y no simplemente la ausencia de enfermedad o enfermedad". Para las mujeres, la salud menstrual es una parte integral de la salud general porque, entre la menarquia y la menopausia, la mayoría de las mujeres menstrúan y la menstruación puede tener un impacto significativo en el bienestar físico, mental y social.
La menstruación normal se define actualmente como el sangrado cíclico que se produce en el cuerpo uterino entre la menarquia y la menopausia. Se puede describir en términos de 4 dominios simples: la frecuencia con la que la mujer tiene episodios de sangrado, la regularidad o previsibilidad de estos episodios, la duración de los episodios de sangrado y el volumen o la gravedad del sangrado.
No todas las mujeres experimentan sangrado menstrual "normal"; hasta el 30 % de las mujeres experimentarán alteraciones en el volumen o patrón del flujo sanguíneo menstrual, que se define como el síntoma de sangrado uterino anormal (AUB), que a su vez puede ser causado por múltiples etiologías y, a veces, más de 1 etiología al mismo tiempo.
Además, muchas mujeres tendrán otros síntomas como dolor, dismenorrea, ansiedad, depresión y fatiga asociados con su ciclo menstrual que requieren atención para lograr un diagnóstico temprano de problemas de salud reproductiva como la endometriosis, el síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual y lograr una salud óptima. En la investigación y en la atención clínica, se necesita una mejor comprensión de cuáles son las normas de salud menstrual y cómo una "falta" de salud menstrual afecta a la calidad de vida de las mujeres. Además, para obtener resultados positivos de salud y bienestar, todos, hombres y mujeres, así como los médicos, deben comprender los ciclos menstruales y la salud menstrual, lo que se puede lograr a través de iniciativas de alfabetización de salud menstrual y una mejor comunicación de salud.
La salud menstrual y la alfabetización en materia de salud menstrual son temas extremadamente amplios con múltiples partes interesadas y diversas áreas de investigación activa y contribuyentes. Adaptado de la definición más amplia de alfabetización sanitaria, la alfabetización de salud menstrual se refiere al nivel de capacidad que una persona tiene para obtener, procesar y comprender la información básica sobre la menstruación para que pueda tomar las decisiones de salud adecuadas.
Progreso en la terminología de la salud menstrual y la alfabetización y comunicación sobre la salud menstrual.
Las terminologías estándar relacionadas con el sangrado menstrual, y específicamente AUB, representan un progreso real para la atención clínica y la investigación. Las terminologías mal definidas para describir los síntomas, signos y diagnósticos asociados con la AUB condujeron a desafíos de comunicación en la atención clínica, dificultad para interpretar las poblaciones incluidas en la literatura publicada y a la pérdida de oportunidades de colaboración de investigación en varios sitios para la investigación clínica sobre tratamientos para la AUB.
En 2005, el Grupo de Trabajo de Trastornos Menstruales de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) se embarcó en un proceso de creación de consenso en todo el mundo para generar y difundir un sistema simple de descripción de síntomas y un sistema de clasificación para las etiologías asociadas con la AUB.
El primer sistema, "Terminologías y definiciones", incluye definiciones estándar para los dominios de los síntomas de sangrado, que incluyen regularidad, frecuencia, duración y volumen.
El segundo sistema, "Clasificación de las causas de la AUB en los años reproductivos", comúnmente conocido como el sistema de pólipos/adenomiosis/leiomioma/malignidad (PALM)-coagulopatía/ovulatorio/endometrial/iatrogénico/no clasificado de otra manera (COEIN), incluye una lista de etiologías que pueden asociarse con la AUB (pólipos, adenomiosis, leiomioma, malignidad e hiperplasia, coagulopatía, ovulatoria, endometrial, iatrogénica y no clasificadas de otra manera). Los resultados de este trabajo se publicaron en publicaciones revisadas por pares y fueron utilizados por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) durante su proceso de estandarización de las terminologías utilizadas en todas las especialidades ginecológicas.
Otra área de progreso ha sido un mayor énfasis en la experiencia del paciente con sangrado, la calidad de vida y los síntomas relacionados asociados con el ciclo menstrual tanto en la investigación como en las directrices nacionales. Las Directrices Clínicas del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) sobre Sangrado Menstrual Intenso (HMB) publicó una definición centrada en el paciente del síntoma de HMB, que definen como "pérdida excesiva de sangre menstrual que interfiere con la calidad de vida física, social, emocional y/o material de una mujer".
La investigación cualitativa y cuantitativa con mujeres para conocer sus experiencias y conocimientos sobre el sangrado menstrual, los síntomas relacionados con los fibromas, el dolor y otros síntomas asociados ha comenzado a informar las prioridades de investigación, las herramientas educativas y la necesidad de medidas de resultados para la AUB y los fibromas uterinos.
Desafíos conceptuales, prácticos o técnicos significativos en el campo de la investigación sobre la salud menstrual y la alfabetización en salud menstrual. El progreso en el campo de la salud menstrual descrito anteriormente es notable dados los múltiples desafíos y obstáculos en el campo de la ciencia de la menstruación. La menstruación es un proceso fisiológico que se experimenta casi universalmente en todas las culturas, desde las edades de la menarquia hasta la menopausia. Lo que hace que la salud menstrual y la alfabetización en salud menstrual sean difíciles de estudiar es que para muchos, es un proceso normal que no está asociado con ninguna angustia o discapacidad, pero para algunos puede estar asociado con un impacto significativamente negativo en la calidad de vida.
Aunque la conciencia de la importancia de la experiencia del paciente con el sangrado menstrual y los síntomas menstruales ha aumentado en la investigación y la atención clínica, la dependencia sostenida de las medidas de laboratorio "objetivas" para los resultados relacionados con la salud menstrual representa una barrera conceptual adicional para el progreso en esta área. Para proporcionar un ejemplo específico de la AUB, tradicionalmente en la investigación, el sangrado se midió por el volumen de sangre menstrual perdida (>80 ml) medido por la colección de productos sanitarios usados y se cuantificó utilizando el método de la hematina alcalina.
Sin embargo, la investigación ha puesto de relieve que la mayoría de las mujeres que buscan tratamiento para HMB no cumplen con el criterio objetivo de pérdida media de sangre para el sangrado abundante y la atención clínica la pérdida de sangre medida objetivamente no es factible. Como resultado de estos estudios y otros, NICE, los Servicios Nacionales de Salud (NHS) en el Reino Unido, declaró en 2018 que "Desde el punto de vista de la mujer, la reducción objetiva de la pérdida media de sangre son indicadores deficientes de la eficacia del tratamiento para el sangrado menstrual intenso".
Esto se traduce en cientos de medidas de resultados, de diferente calidad, utilizadas en todos los estudios y una incapacidad para combinar datos entre estudios para resumir la experiencia del paciente. En una revisión sistemática de los resultados notificados por los pacientes utilizados en los estudios de AUB, los autores encontraron que se utilizaron 80 estudios que utilizaron al menos 1 PROM y 77 PROM diferentes en todos los estudios.
La Sociedad de Cirujanos Ginecológicos, en una revisión sistemática que comparaba los tratamientos para la HMB, identificó que se recopilaron y reportaron 114 resultados diferentes en 79 ensayos clínicos distintos. El resultado final fue que, debido a que el método de evaluación de los resultados difería de un estudio a otro, los datos no se pudieron combinar ni resumir para estos resultados (como la calidad de vida y la calidad de vida relacionada con el sangrado), lo que prohibió al grupo generar un consenso sobre la eficacia del tratamiento en relación con los resultados notificados por los pacientes.
Investigadores de todas las disciplinas de la investigación de la salud menstrual han expresado desafíos que describen el fenotipo de los síntomas menstruales de las pacientes involucradas en la investigación clínica debido a la falta de elementos de datos estructurados estandarizados de la historia menstrual. Por último, las discusiones en esta reunión también destacaron la importancia de una visión más amplia de la salud menstrual que vaya más allá del sangrado para incluir otros síntomas asociados, que necesitarán investigación adicional y elementos de datos estandarizados.
La comunidad de investigación puede colaborar para abordar este desafío y estandarizar los resultados y los elementos de datos para la investigación y las evaluaciones de calidad. Por ejemplo, Core Outcomes in Women's and Newborn Health, una iniciativa internacional dirigida por editores de revistas y respaldada por más de 80 revistas revisadas por pares en salud de la mujer, está trabajando para estimular el desarrollo de conjuntos de resultados que se pueden utilizar en todos los estudios para garantizar informes de resultados consistentes, mejorando así la interpretabilidad de los resultados de los estudios y la viabilidad de combinar datos entre estudios.
Se necesitan esfuerzos para estandarizar los elementos de datos de un historial menstrual estructurado que describa la frecuencia, la regularidad, la duración y el volumen de sangrado cuantificado por el paciente, junto con otros síntomas menstruales asociados, para facilitar descripciones consistentes de las poblaciones en estudios sobre salud menstrual, AUB, fibromas uterinos y otros problemas de salud reproductiva.
Cada año, 4,5 millones de mujeres en los Estados Unidos experimentan al menos 1 problema de salud ginecológico, y muchos de estos problemas están relacionados con la salud menstrual. Aunque se ha logrado un progreso significativo en la investigación de la salud menstrual en términos de enfatizar la experiencia del paciente, estandarizar las terminologías relacionadas con el sangrado menstrual y el uso de PROM para los trastornos menstruales, se necesita más trabajo e investigación para estandarizar la recopilación de datos, generar datos longitudinales sobre las normas contemporáneas del sangrado menstrual y los síntomas relacionados, y optimizar el uso de nuevas tecnologías e intervenciones educativas.
La historia evolutiva de la menstruación. La menstruación y sus enfermedades asociadas, como la HMB y la AUB, son una carga significativa para las mujeres en edad reproductiva, lo que plantea la cuestión de por qué las mujeres menstruan en absoluto. Esta pregunta es particularmente pertinente dado el hecho de que la menstruación es prescindible para la reproducción de mamíferos. Las respuestas requieren una revisión de la historia evolutiva de la reproducción de mamíferos, dado que los humanos y los grandes simios, es decir, las especies que menstruan, evolucionaron a partir de antepasados que no menstruaban. ¿Cuáles son las ventajas que ofrece la menstruación a los seres humanos y a otros primates que, desde un punto de vista biológico, podrían hacer comprensible el origen y el papel biológico de la menstruación?
La menstruación es rara entre los animales. La menstruación se define como el desprendimiento de la capa superior (la llamada "funcional") del revestimiento uterino después de la fase lútea del ciclo ovárico. Aunque la menstruación es una parte normal de la vida de una mujer durante sus años fértiles, solo se encuentra en una pequeña minoría de animales. Debido a que la menstruación es una función de los órganos reproductivos femeninos, uno esperaría encontrar la menstruación en animales con un modo de reproducción similar al de los humanos, es decir, los llamados mamíferos placentarios (técnicamente llamados "mamíferos euterianos"). Los mamíferos euterianos son todas las especies que descendieron del ancestro común más reciente de los humanos y los elefantes, es decir, todos los mamíferos con los que estamos más familiarizados: simios, monos, animales de granja, gatos, perros, focas, erizos y otros (Figura 2). Todos estos animales tienen una placenta y un período gestacional más largo que su ciclo ovárico, la llamada gestación transcíclica, con la excepción de los animales que tienen pseudoembarazo en ausencia de fertilización, como el perro.
Figure 2Phylogenetic distribution of menstruating species among eutherian mammals
A pesar de las similitudes sustanciales, con respecto a la biología reproductiva femenina, entre los humanos y todos los demás mamíferos euterianos (por ejemplo, en comparación con los reptiles y las aves), la menstruación solo ocurre en una pequeña minoría de especies euterianas. El grupo más grande de especies menstruantes se encuentra entre nuestros parientes más cercanos, los primates. En particular, los simios, los monos del viejo mundo y la mayoría, pero no todos los monos del nuevo mundo, tienen la menstruación. Las líneas de primates más divergentes basalmente no lo hacen (lémures y tarseros, donde en este último se ha informado evidencia contradictoria, resumida en el estudio de Emera et al. Fuera de los primates, las especies menstruantes son raras. Entre los roedores, solo se ha descrito una especie como menstruante: el ratón espinoso, Acomys cahirinus. Esto es sorprendente, dado el gran número de especies de roedores (2277 especies). Luego hay un pequeño número de especies de murciélagos que pertenecen a 2 grupos de murciélagos, 1 murciélago molósido y 3 murciélagos filostómidos.
Las especies menstruales más lejanas relacionadas con los humanos son la musaraña elefante (Elephantulus myurus) relacionados con elefantes y otros mamíferos afroterianos. Estas especies menstruadas suman 84 especies, o alrededor del 1,6 % de las 5149 especies euterianas existentes reconocidas. Esta estimación podría ser un ligero recuento insuficiente porque no es fácil diagnosticar la menstruación en especies que no se han mantenido en laboratorios o zoológicos y que han sido monitoreadas de cerca.
Si ponemos a las especies menstruantes en la filogenia de los mamíferos (Figura 2), vemos una distribución bastante dispersa. Claramente, todas las especies de primates que menstruan están relativamente estrechamente relacionadas, pero el ratón espinoso, los murciélagos y la musanza elefante no lo están. La conclusión que se desprende de estos hechos es que la menstruación debe haber evolucionado al menos 4 veces de forma independiente durante la historia evolutiva de los mamíferos. Esta conclusión también está respaldada, por ejemplo, por las diferencias en la ubicación exacta y la naturaleza de los cambios endometriales en la musaraña elefante (resumido en el estudio de Carter. La rareza y la evolución repetida de la menstruación plantean la cuestión de su papel biológico. La menstruación claramente no es necesaria para un mamífero porque es rara, pero podría tener un papel específico, en lugar de estar allí accidentalmente, porque se originó al menos 4 veces de forma independiente.
Antes de centrar nuestra atención en la cuestión de por qué algunos mamíferos menstruan y otros no, debemos mencionar que no todos los casos de sangrado vaginal por parte de un animal sano son la menstruación. El ejemplo más conocido es el sangrado vaginal del perro, que no es un signo de menstruación. La principal diferencia entre lo que está sucediendo en los perros y en las especies menstruantes es que el sangrado vaginal en los perros ocurre en el proestro, es decir, en preparación para el apareamiento, en lugar de después de que la fase fértil haya terminado, como es el caso en las mujeres. El sangrado en los perros es causado por la extravasación durante el crecimiento del revestimiento uterino, que puede romper el epitelio y provocar un eflujo vaginal.
¿Por qué evolucionó la menstruación? El hecho de que la menstruación desempeñe un papel importante en la vida de una mujer y que sea rara entre los animales ha inspirado a muchos científicos, antropólogos e investigadores médicos a especular sobre su papel biológico.
Un avance importante en la comprensión de la evolución de la menstruación fue la comprensión de que la menstruación en sí misma puede no ser el rasgo biológico directo que fue moldeado por la selección natural, sino más bien que la menstruación podría ser una consecuencia secundaria de un rasgo biológico subyacente: la decidualización espontánea. La decidualización es el proceso por el cual el revestimiento uterino se prepara para el embarazo. Este es un proceso complejo que incluye la proliferación del estroma endometrial, el tráfico de varios tipos de glóbulos blancos hacia el endometrio y la diferenciación de los fibroblastos endometriales en las llamadas células estromales deciduales (DSC).
La decidualización en sentido estricto se refiere a la diferenciación de DSC, en lugar de a todo el proceso a nivel de órgano. En la mayoría de los animales, la decidualización se produce en el útero preparado con estrógeno y progesterona en respuesta a la presencia del embrión. Esto es una decidualización inducida. Sin embargo, en los seres humanos, la decidualización se produce incluso en ausencia de un embrión y, por lo tanto, se llama decidualización espontánea. Resulta que todas las especies menstruadas se someten a una decidualización espontánea, sugiere que el rasgo evolucionado no es la menstruación per se, sino la decidualización espontánea.
En los seres humanos, se ha demostrado que la causa inmediata de la menstruación es la disminución de los niveles de progesterona debido a la degeneración del cuerpo lúteo. Un modelo experimental de decidualización artificial en una especie no menstrual, el ratón,(Mus musculus), muestra que, de hecho, la retirada de la progesterona después de la decidualización es suficiente para causar síntomas similares a los de la menstruación, es decir, degeneración de parte del endometrio y sangrado vaginal.
Hay varias versiones de este experimento, pero el modelo más limpio es el publicado por Rudolph et al en 2012: las ratonas hembras intactas se aparearon con machos estériles y vasectomizados, lo que en los ratones causa pseudoembarazo, lo que significa que la hembra mantiene un alto nivel de progesterona a pesar de que no se está desarrollando ningún feto en su útero. Después de la cópula, a los ratones pseudoembarazadas se les inyectó una pequeña gota de aceite en la luz del útero. Se sabe que este tratamiento hace que el revestimiento uterino del ratón se descidualice, lo que lleva a un llamado "deciduoma", que es una condición que, en muchos aspectos, imita la decidualización inducida por el feto. La observación clave de este experimento entonces fue que a medida que los niveles de progesterona estaban disminuyendo hacia el final del pseudoembarazo, se producía la menstruación. Este resultado apoya un modelo según el cual la menstruación es una consecuencia inevitable de la descidualización espontánea si no se produce la fertilización y el embarazo (Figura 3).
Figure 3Schematic outline of the experiment by Rudolph et al testing the idea that menstruation is a secondary consequence of spontaneous decidualization
Tanto la evidencia comparativa, a saber, la asociación entre la menstruación y la decidualización espontánea entre los mamíferos, como la evidencia experimental con la decidualización artificial, conducen a la conclusión de que la verdadera pregunta, por lo tanto, no es "¿por qué algunas especies menstruan?" Pero "¿por qué algunas especies muestran una decidualización espontánea y menstruan como consecuencia?" Hay 2 respuestas plausibles, pero no se ha llegado a un consenso definitivo sobre este tema.
Un modelo asume que la decidualización espontánea es un dispositivo de protección para la madre contra un feto agresivo. Este modelo se basa en la observación de que el grado de invasividad de la placenta varía entre las especies. Este es incluso el caso entre las especies con la llamada placentación hemocorial, es decir, donde el feto está destruyendo no solo el epitelio luminal uterino, sino también algunos de los vasos sanguíneos uterinos, de modo que la placenta está en contacto directo con la sangre materna. Por ejemplo, los grandes simios tienen células de tropoblasto extravillosas, que invaden los vasos sanguíneos maternos (arteriolas espirales), el estroma e incluso la capa muscular del útero (miometrio).
Las observaciones clínicas también han revelado casos en los que una placenta se incrusta demasiado profundamente en el útero, una condición llamada "placenta accreta" o "placenta percreta" dependiendo de la profundidad de la invasión. Estas condiciones pueden amenazar la vida de la madre después del nacimiento debido a un sangrado uterino masivo.
Finalmente, una de las funciones de las células deciduales es permitir y limitar la invasión de la placenta y, por lo tanto, regular la profundidad de la implantación, aunque los mecanismos aún no están claros. Por lo tanto, parece plausible que la decidualización espontánea esté asegurando que un conceptus encuentre un entorno que esté preparado para permitir y, al mismo tiempo, limitar el grado de invasión placentaria. Que sepamos, no se ha intentado ninguna prueba formal de este modelo. En particular, se necesitaría una forma de medir la invasividad del concepto en varios animales, muchos de los cuales no son modelos de laboratorio y, por lo tanto, son difíciles de trabajar. Además, no tenemos información sobre si y qué parientes cercanos de las especies menstruantes también están menstruando para probar una correlación entre la menstruación y la profundidad de la invasión placentaria.
El segundo modelo para explicar el origen evolutivo de la menstruación asume que la decidualización espontánea es una adaptación para permitir a la mujer "probar" la viabilidad del concepto antes de que se produzca un embarazo definitivo. Este modelo está inspirado en la observación de que las células deciduales tienen la capacidad de sentir la vitalidad del embrión y reaccionar con una reacción de estrés cuando el embrión es de calidad inferior. La idea es que esta capacidad de los DSC ayuda a la madre a evitar invertir recursos en un embarazo finalmente fallido y, por lo tanto, aumenta la aptitud reproductiva de la mujer al permitirle alcanzar el embarazo antes. Esta idea está respaldada por el hecho de que los humanos tienen una tasa de pérdida de embarazo del 10 % al 25 % (las estimaciones más altas que se encuentran en la literatura parecen ser espurias) y que la descidualización espontánea se encuentra principalmente en animales con un tamaño de camada pequeño, es decir, uno o dos recién nacidos por embarazo y, por lo tanto, con una inversión correspondientemente mayor en cada descendencia. El ratón espinoso recientemente descrito, pero no completamente evaluado, es un poco una excepción porque su tamaño de camada suele ser de 2 o 3, pero puede ser tan alto como 6.
Una vez más, hay una escasez de datos comparativos para probar completamente esta idea, dado que no conocemos la tasa de pérdida del embarazo en la mayoría de los animales, y si es diferente entre especies estrechamente relacionadas que difieren en la presencia o ausencia de decidualización espontánea.
Un argumento evolutivo para la validez de la menstruación como herramienta de diagnóstico. Aquí, revisamos un argumento evolutivo que apoya la idea de que la menstruación puede ser predictiva de las complicaciones del embarazo en el futuro.
En la evolución de la decidualización espontánea, el proceso de decidualización se vuelve independiente del inicio real del embarazo. Sin embargo, no es controvertido que el proceso de decidualización espontánea sea homólogo al proceso de decidualización inducida por embriones, ya que el primero evolucionó a partir del segundo. La única diferencia es el modo en el que se desencadena la decidualización, ya sea por las hormonas maternas como en la decidualización espontánea (como en las mujeres) o por el embrión como en la decidualización inducida (como en los ratones o los roedores). Esta es la razón por la que el trabajo experimental en ratones es un enfoque válido para comprender la decidualización humana, a pesar de que el modo de decidualización es diferente entre estas dos especies.
Al final del ciclo ovárico, la menstruación es causada por la retirada de la función de apoyo de la progesterona para la decidua. Como consecuencia, la menstruación tiene similitudes mecánicas sustanciales con los procesos que inician el trabajo de parto. El nacimiento también se asocia con una retirada sistémica de la progesterona a través de la degeneración del cuerpo lúteo (luteólisis) o con la retirada funcional de la progesterona causada por la inhibición de la señalización de la progesterona.
Por lo tanto, es probable que los mecanismos desplegados en el útero durante la menstruación sean homólogos a los de los que se despliegan durante el parto. Si, de hecho, la menstruación y las manifestaciones uterinas del parto son homólogas, es probable que los defectos que afectan al embarazo de mantenimiento o al inicio del parto también puedan manifestarse como aberraciones en la menstruación. Pavlicev y Norwitz sugieren que se debe dedicar un esfuerzo de investigación sustancial a probar si los biomarcadores expresados durante la menstruación están asociados con complicaciones del embarazo que podrían ser útiles como diagnóstico previo a la concepción de las posibles complicaciones del embarazo.
Menstruación en humanos.
- Menstruación y sangrado uterino anormal
I. El impacto de las quejas de sangrado menstrual. Comprender los mecanismos que sustentan el evento humano fundamental de la menstruación es fundamental para nuestra comprensión de la AUB. AUB, que incluye el síntoma de HMB, es una queja crónica que afecta a la calidad de vida y el bienestar de 1 de cada 4 mujeres en edad reproductiva (Figura 4). Anteriormente, las mujeres experimentaban menstruación aproximadamente 40 veces debido a la amenorrea del embarazo y la lactancia, mientras que en las economías desarrolladas de hoy en día, las mujeres pueden esperar hasta 400 menstruaciones en su vida.
Por lo tanto, la AUB se está volviendo más común y problemática para las mujeres y la sociedad. En la sociedad contemporánea, las mujeres están retrasando la maternidad por una variedad de razones, como la elección personal, la priorización de la carrera y otros factores que imponen un retraso en la maternidad. Por lo tanto, estas mujeres desean preservar su útero junto con su fertilidad. Como consecuencia, las opciones quirúrgicas no siempre son apropiadas porque terminan con la fertilidad y también pueden implicar mayores riesgos que las alternativas de tratamiento médico. En una reciente revisión sistemática relevante para los Estados Unidos, se estimó de manera conservadora que los costos económicos directos e indirectos anuales de las quejas de sangrado menstrual eran del orden de mil millones de dólares y 12 mil millones de dólares, respectivamente.
El leiomioma (fibromas uterinos) es común, presente en el 70 % al 80 % de las mujeres a la edad de 50 años, y asociado con AUB o HMB. Entre las mujeres de entre 30 y 40 años, los leiomiomas son a menudo la causa subyacente de la AUB, la anemia y la anemia por deficiencia de hierro. Cuando se considera la presencia de fibromas uterinos junto con las quejas de AUB, los costos directos anuales estimados de esta queja en los Estados Unidos, cuando se tienen en cuenta la cirugía, las asistencias al hospital, las visitas ambulatorias y los medicamentos recetados, son de hasta 4.100 millones de dólares a 9.400 millones de dólares. Además, la pérdida de horas de trabajo resultó en costos que oscilaron entre 1.550 millones de dólares y 17.200 millones de dólares.
Figure 4The modern effect of menstruation
II. Un sistema de clasificación para el sangrado uterino anormal. Para proporcionar precisión diagnóstica y tratamiento específico de la AUB, la clasificación de las causas del sangrado uterino es crucial. El Comité de Trastornos Menstruales de la FIGO ha liderado los sistemas de clasificación de las causas de la AUB crónica en los años reproductivos. Como ya se mencionó, hay 2 sistemas: el primer sistema se centra en la terminología con un estímulo para la eliminación de terminologías mal definidas como "menorragia" y "sangrado uterino disfuncional", y el segundo sistema se centra en las causas subyacentes de la AUB, utilizando el acrónimo PALM-COEIN para causas estructurales y no estructurales, respectivamente (Figura 5). Se espera que estos 2 sistemas FIGO se utilicen a nivel mundial para mejorar el manejo de las mujeres con AUB.
Figure 5The PALM-COEIN classification for abnormal uterine bleeding in the reproductive years illustrating the structural (PALM) and nonstructural causes (COEIN) and as described in Munro et al
En ausencia de cualquier otra característica, por ejemplo, leiomioma o una coagulopatía, el sangrado del endometrio puede representar un "trastorno primario del endometrio" (AUB-E). En presencia de características estructurales como el leiomioma, el pólipo y la adenomiosis, no se sabe si la presencia de entidades estructurales miometriales como la AUB-L (leiomioma) o la AUB-A (adenomiosis) realmente dan lugar a un "trastorno endometrial secundario" (Figura 6). Sigue habiendo una verdadera falta de conocimiento sobre el fenotipo del endometrio cuando la adenomiosis y los leiomiomas están presentes.
Figure 6Potential mechanisms of “primary” and “secondary” endometrial AUB
Esta emocionante área merece una investigación sustancial y quedan muchas preguntas. ¿Cuál es la aberración en las mujeres con AUB-E? ¿Contribuyen los leiomiomas y la adenomiosis a la génesis de AUB o HMB? Si es así, ¿es porque afectan directamente a los mecanismos moleculares de la hemostasia endometrial? ¿En realidad, los leiomiomas tienen que ser adyacentes al endometrio para causar AUB? Para responder a estas preguntas importantes, necesitamos comprender completamente la fisiología y la patología endometrial.
III. Métodos para el estudio de la menstruación. La identificación de aberraciones en la función endometrial requiere el estudio del tejido endometrial humano. Las mujeres deben tener una historia clínica y un examen detallados y someterse a una investigación para determinar si hay trastornos estructurales presentes. Para fines de investigación, las mujeres deben medir su pérdida de sangre menstrual para permitir la categorización como sangrado menstrual intenso o normal. Se puede obtener una medición objetiva de la pérdida de sangre utilizando el método de hematina alcalina y el volumen menstrual total mediante el uso de una copa menstrual.
Alternativamente, se ha validado una tabla gráfica de evaluación de la pérdida de sangre menstrual para evaluar el volumen y la duración de la pérdida de sangre menstrual. Además, el tejido debe clasificarse cuidadosamente para determinar la etapa correcta del ciclo menstrual.
Los estudios en mujeres a menudo se limitan a la generación de datos observacionales. Para estudios funcionales más incisivos, se han desarrollado modelos animales de menstruación simulada. El primate no humano (rhesus macaque) ha sido ampliamente estudiado y proporciona un excelente modelo del ciclo menstrual humano.
Más recientemente, la atención se ha centrado en el refinamiento del modelo de ratón de la menstruación simulada. Se ha informado de un estudio detallado de los eventos celulares e histológicos que ocurren en el endometrio del ratón durante la menstruación simulada para recapitular varios de los eventos locales que ocurren en el endometrio humano en el momento de la menstruación, siendo la apoptosis que precede a la expresión de citoquinas y quimiocinas y la extensa afluencia de neutrófilos en el endometrio.
Hay un interesante descubrimiento reciente de un roedor menstruante previamente no reconocido, el ratón espinoso, que puede proporcionar otra herramienta en el estudio de la menstruación. La combinación de datos observacionales generados a partir de tejido endometrial humano bien categorizado y estudios mecanicistas en modelos animales validados facilitará experimentos definitivos para determinar la fisiología y la patología menstrual.
IV. Inicio de la menstruación. El endometrio humano es una estructura multicelular altamente dinámica. Sus funciones fisiológicas son la preparación para la implantación y, en ausencia de embarazo, la menstruación. La regulación de la menstruación normal se rige por la exposición secuencial a los esteroides sexuales circulantes, el estrógeno y luego al estrógeno y la progesterona, seguido de la desaparición del cuerpo lúteo que causa una caída tanto en el estrógeno circulante como en la progesterona. La abstinencia de progesterona es el desencadenante de la menstruación.
La menstruación implica una notable secuencia de proliferación, diferenciación, desprendimiento y regeneración de las células endometriales que puede ocurrir hasta 400 veces a lo largo del curso de la vida reproductiva. Los mecanismos que sustentan la menstruación siguen siendo poco conocidos. Hay interacciones cruciales entre el sistema endocrino y el sistema inmunitario.
Estas interacciones celulares, que dependen de la fase del ciclo menstrual, involucran células epiteliales y estromales junto con una afluencia de células inmunes innatas y la diferenciación de la vasculatura endometrial (arteriolas espirales). Los eventos endometriales locales en el momento de la menstruación se parecen a los de un evento inflamatorio. Hay un aumento en la permeabilidad y fragilidad de los vasos sanguíneos endometriales, la descomposición del tejido y una afluencia de células inmunes innatas en el endometrio, en particular los neutrófilos y los macrófagos.
V. Cese de la menstruación. El cese del sangrado menstrual y la reparación del endometrio requieren 3 eventos estrechamente relacionados: estos son la vasoconstricción de las arteriolas espirales altamente especializadas, la hemostasia endometrial local y la reepitelialización de la mucosa endometrial lesionada (Figura 6). Después de la menstruación, la restauración de la superficie de la mucosa lesionada es un evento rápido y el papel de las células madre del endometrio se aborda en la siguiente contribución con respecto a la regeneración del endometrio. La reparación endometrial de la superficie epitelial denuda después de la menstruación ha sido descrita por Garry et al, usando histeroscopia, histología y microscopía electrónica de barrido. Estas técnicas de imagen detallan la reparación temporal de la superficie epitelial, que se produce de forma fragmentarial adyacente al tejido que menstrua activamente.
La regulación de este proceso de reparación endometrial no está completamente definida. Hay una interpretación reciente e interesante del vínculo entre la menstruación humana y la separación de la placenta después del parto. Ambos están respaldados por la retirada de la progesterona e involucran críticamente la función arterial espiral uterina. En mujeres con quejas de HMB, se ha descrito un deterioro de la diferenciación vascular causada por un deterioro de la maduración de la arteriola espiral junto con la exposición a un desequilibrio de vasoconstrictores y vasodilatadores generados localmente.
Un aumento en el radio de los vasos sanguíneos afectará a la resistencia al flujo sanguíneo (ecuación de Poiseuille). El papel fundamental de la vasoconstricción después de la abstinencia de la progesterona se describió hace casi 80 años. El estudio de los trasplantes autólogos de endometrio de macaco rhesus en la cámara anterior del ojo y la visualización de los eventos de la menstruación a través de un oftalmoscopio de lámpara de hendidura revelaron una vasoconstricción transitoria e intensa de 4 a 24 horas antes de la menstruación en respuesta a la abstinencia de esteroides. Los autores propusieron que esta vasoconstricción era consistente con la hipoxia de los tejidos locales. Se ha debatido la presencia y el papel de la hipoxia endometrial en el proceso de la menstruación. Ahora hay apoyo experimental para un papel fundamental para la hipoxia fisiológica transitoria porque se ha informado que ocurre en el endometrio menstrual.
La estabilización del factor 1 inducible por la hipoxia (HIF-1; un marcador de hipoxia) da como resultado la generación de factores de reparación locales para "curar" la superficie de la mucosa lesionada (endometrio menstrual). Las mujeres con HMB han disminuido el HIF-1α endometrial en el momento de la menstruación, y estas mujeres también experimentan episodios prolongados de sangrado menstrual. Estos datos observacionales se han recapitulado en un modelo de ratón de menstruación simulada en el que también se informa que se produce hipoxia endometrial fisiológica en el momento del sangrado endometrial.
La fibrinólisis es un componente importante de la regulación del sangrado endometrial normal. El endometrio humano contiene un activador de plasminógeno tisular (t-PA) y un activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA), junto con un inhibidor activador de plasminógeno (PAI) (inhibe la actividad fibrinolítica) y el receptor u-PA. Las mujeres que se quejan de HMB han aumentado los niveles de actividad de la t-PA en el segundo día de sangrado en comparación con las que tienen una pérdida normal de sangre menstrual, consistente con un sistema fibrinolítico hiperactivo.
El ácido tranexámico, un tratamiento no hormonal popular para la HMB en muchos países, se dirige a la sobreactivación del sistema fibrinolítico con una reducción reportada del 58 % en la pérdida de sangre menstrual.
VI. Patología endometrial en el sangrado uterino estructural anormal. En presencia de patologías estructurales (AUB-P/A/L), se ha propuesto un trastorno endometrial secundario (Figura 6). La literatura actual presenta líneas de evidencia para apoyar el concepto de que puede haber un elemento de resistencia a los eventos normales regulados por la progesterona. Este último se basa en datos descriptivos y ciertamente puede estar implicado dada la mala respuesta a menudo reportada a muchas terapias basadas en progestinas, por ejemplo, el sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel y las progestinas orales, implantadas o inyectables.
VII. Terapias dirigidas al receptor de progesterona. Los progestágenos se han utilizado durante mucho tiempo para modular el sangrado endometrial, ya sea a través de su acción sobre la función ovárica o la abolición de la ovulación, junto con un efecto directo en el endometrio para reducir el sangrado. Todas las progestinas, cuando se administran por vía oral, sistémica o a través de una vía intrauterina, mejoran la experiencia menstrual en muchas mujeres; sin embargo, sigue habiendo un 20 % constante que experimenta sangrado y manchas endometriales no programados. Esta es a menudo una razón para la interrupción del uso de terapias con progestina. Los mecanismos que sustentan este sangrado no programado siguen siendo difíciles de alcanzar a pesar de los estudios que se centran en muchas vías candidatas.
Hasta la fecha, no ha habido una intervención preventiva confiable, aunque hay estrategias para detener o reducir un episodio de sangrado intenso en los usuarios de preparaciones solo de progestina. Los moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM) redujeron el sangrado endometrial en mujeres con leiomiomas uterinos. SPRM inhiben la ovulación en el 90 % de las mujeres y también afectan al endometrio, y muchas mujeres experimentan amenorrea.
Los mecanismos de acción de los SPRM en el endometrio en mujeres con sangrado anormal y leiomioma uterino siguen siendo poco conocidos. Los SPRM tienen un interesante efecto antiproliferativo, y el estudio de las interacciones de célula a célula dentro del endometrio en mujeres expuestas a esta clase de medicamentos es un tema actual de investigación. La administración de SPRM se asocia con un efecto morfológico inusual en el endometrio conocido como cambios endometriales asociados al receptor de progesterona (PAEC). Estas características morfológicas están asociadas con alteraciones en la expresión y localización de los receptores de esteroides sexuales.
El hecho de que los niveles circulantes de estradiol se mantengan consistentemente en el rango mediofolicular ha suscitado preocupación entre los médicos sobre los riesgos de hiperplasia y cáncer de endometrio. Sin embargo, ningún estudio hasta la fecha que haya explorado en detalle el impacto del endometrio ha informado de aumentos en la hiperplasia o en el cáncer de endometrio.
Además, una revisión sistemática reciente que informa sobre los efectos endometriales del uso de SPRM (acetato de ulipristal-Esmya) en 10 estudios en los que participaron 1450 mujeres apoya la opinión actual de que la PAEC es esencialmente una morfología endometrial benigna que es reversible al interrumpir el uso de la UPA.
VIII. Comentario de resumen. Comprender la patología subyacente a la AUB es esencial para mejorar los tratamientos para este síntoma común que tiene un impacto negativo significativo en las mujeres y la sociedad. Las interacciones entre la progesterona y los receptores de progesterona desempeñan un papel esencial en la fisiología y la reproducción uterina. La retirada de la progesterona sigue siendo el principal desencadenante del inicio del sangrado endometrial. La menstruación en sí implica episodios repetidos de "lesión y reparación" fisiológica y un conocimiento detallado de la función endometrial es esencial para comprender cómo las alteraciones en la función endometrial juegan un papel en la AUB. Una brecha particular es la comprensión de la función endometrial en mujeres con características estructurales miometriales como el leiomioma y la adenomiosis y si esto representa un "trastorno endometrial primario o secundario". Sin duda, hay utilidad y validez de los modelos de ratón de menstruación simulada, particularmente cuando se utilizan junto con estudios en humanos. Los ligandos para el receptor de progesterona, es decir, las progestinas y los SPRM, pueden reducir el sangrado endometrial y modular la forma y la función endometrial. La identificación de nuevos objetivos para el tratamiento de la AUB es vital para abordar la importante carga personal y social de este trastorno común.
3B. Regeneración después de la menstruación: el papel de las células madre
I. Introducción. En cada ciclo menstrual mensual, el endometrio se renueva desde la capa basal. Este proceso regenerativo recapitula algunas características del desarrollo e incluye la producción de todos los componentes Del endometrio, incluidas las glándulas, el estroma, la vasculatura y una afluencia de células inmunes. La capacidad de regenerar este tejido de forma rápida y repetitiva es fundamental para la reproducción. Por lo tanto, no es sorprendente que exista una población de células que sirven para reemplazar y mantener el endometrio a pesar de la pérdida repetitiva con la menstruación. Estas células madre mantienen un reservorio de células regenerativas al tiempo que dan lugar a células más diferenciadas.
II. Células madre endometriales. La investigación temprana en células madre se centró en el sistema hematopoyético, porque los trasplantes experimentales para repoblar la médula ósea podrían realizarse utilizando la ablación de tejidos. Estos estudios dieron lugar al concepto de que las células madre se dividen asimétricamente, reproduciendo la célula madre y dando lugar a una célula más diferenciada, en contraste con la división simétrica observada en las células somáticas.
Sin embargo, la traducción de este concepto de división asimétrica a otros tejidos y órganos se ha vuelto recientemente controvertida porque se está descubriendo una tremenda plasticidad en el destino de las células epiteliales en el intestino, el hígado y otros órganos. Aunque se siguen debatiendo mecanismos específicos, las células madre de todo el cuerpo mantienen el conjunto de células madre regenerativas para poblar cada tejido y órgano. La mayoría de los tejidos contienen una colección de células madre y progenitoras que reemplazan a las células adultas perdidas por la edad o el daño. En muchos órganos, las células madre se dividen solo en condiciones inusuales, como en respuesta a una lesión. En otros órganos caracterizados por una rápida rotación, como el tracto gastrointestinal, las células madre se dividen regularmente para reemplazar las células desgastadas o dañadas como parte de la homeostasis del tejido normal. En el endometrio, la gran mayoría de las células se pierden cada mes, lo que hace que la necesidad de una división frecuente de las células madre sea más aguda y esencial.
Las células madre totipopotentes, pluripotentes y multipotentes dan lugar a muchos tejidos diferentes, mientras que las células madre y progenitoras específicas del tejido dan lugar a un conjunto limitado de células diferenciadas en un entorno local. Las células madre y progenitoras específicas del tejido pueden dar lugar a un solo tipo de célula o a varios tipos de células que componen un órgano individual. En el endometrio, múltiples líneas de evidencia en ratones y humanos apoyan la presencia de una población de tallos y progenitores que dan lugar a fibroblastos estromales y otra población que da lugar a epitelio. Gran parte del conocimiento actual sobre las células madre del endometrio proviene de los estudios en ratones, donde los linajes celulares se pueden rastrear utilizando etiquetas moleculares y reporteros, pero la comprensión del endometrio humano se está acelerando a medida que se identifican, investigan y validan más firmas de células madre y progenitoras en otros órganos en el endometrio.
Aunque los estudios tempranos e incluso más recientes en humanos sugieren que las células madre y progenitoras del endometrio están localizadas en la capa basal, evidencias más recientes de marcadores de células madre y progenitoras en la región luminal sugiere una imagen más compleja de una dispersión más amplia porque son especies no menstruales como el ratón.
Además, estudios recientes que utilizan trazadores en el endometrio del ratón han identificado células madre y progenitoras que dan lugar a células epiteliales glandulares y luminales, mientras que otras células madre y progenitoras residentes en el tejido dan lugar a células estromales en el endometrio del ratón. Es posible que haya una célula madre común que dé lugar primero a las células estromales y también pueda diferenciarse en una célula progenitora epitelial bipotencial distinta, como sugieren los estudios en ratones que muestran evidencia de expresión génica de transiciones mesenquimal-epiteliales (MET) y evidencia morfológica de tales MET en humanos. Estas células madre y progenitoras resistentes al tejido regeneran el endometrio después de la menstruación en cada ciclo menstrual.
III. Células madre derivadas de la médula ósea. También existen células madre multipotentes en varios tejidos que pueden dividirse y diferenciarse en múltiples tipos de células y se encuentran en muchos tipos de tejidos. En particular, la médula ósea alberga tanto células madre hematopoyéticas, que dan lugar a glóbulos blancos circulantes, glóbulos rojos y plaquetas, como células madre mesenquimales, que dan lugar a huesos, cartílago y grasa.
Las células madre hematopoyéticas y mesenquimales de la médula ósea se encuentran en la circulación, donde se pueden reclutar en los sitios de lesión y contribuir a la reparación de los tejidos de maneras que aún se entienden de forma incompleta en los seres humanos. En pacientes humanos que recibieron trasplantes de médula ósea, lo que permite que las células donantes se rastreen a través de cromosomas sexuales o el tipo de antígeno de leucocitos humanos, los primeros estudios que informan que las células de médula ósea se diferencian en hepatocitos u otros tipos de tejido epitelial ahora se atribuyen principalmente a la fusión celular o a protocolos de artefactos.
Sin embargo, la fusión de la médula ósea con células estromales endometriales se ha caracterizado en ratones y es rara en comparación con las células de médula ósea que contribuyen directamente al destino de las células endometriales. Aunque la capacidad de las células madre mesenquimales para transdiferenciarse ampliamente en células en otros tipos de tejidos sigue siendo controvertida, evidencia convincente de estudios en humanos que utilizan la secuenciación unicelular indica que las células donantes derivadas de la médula ósea se diferencian en adipocitos maduros, un destino celular conocido para las células madre mesenquimales.
Los estudios en ratones y humanos apoyan la idea de que las células madre y progenitoras derivadas de la médula ósea también contribuyen al tracto reproductivo, complementando las células madre y progenitoras residentes. Tanto en el modelo de ratón como en humanos, las células derivadas de la médula ósea se incorporan al endometrio, donde se diferencian en células estromales endometriales, células epiteliales y células endoteliales.
La gran mayoría de las células endometriales derivadas de la médula ósea son células estromales con células epiteliales que se diferencian lentamente y en menor número. Otros grupos han confirmado posteriormente un origen de médula ósea para las células endoteliales en humanos y para las células estromales y epiteliales en el ratón, establecer un papel potencial de la médula ósea en la reparación del endometrio en humanos e iniciar estudios clínicos en humanos destinados a tratar los trastornos endometriales.
Tal vez debido al agotamiento después de la menstruación, las células madre exógenas pueden ser aún más esenciales en el útero que en otros órganos. Además, el aumento del reclutamiento y el injerto de estas células en el útero se produce en respuesta a lesiones como la hipoxia o la inflamación para ayudar en la reparación y la regeneración.
IV. Consecuencias de la pérdida de células madre y progenitoras. La infección y el trauma iatrogénico pueden conducir a la destrucción del endometrio y a la pérdida de células progenitoras, lo que causa la falta de regeneración del tejido perdido y resulta en un daño permanente. Las células madre multipotentes circulan hasta el endometrio y el injerto, contribuyendo a la regeneración del endometrio dañado y a la mitigación de la atrofia endometrial, el endometrio delgado y el síndrome de Asherman.
Sin embargo, estas células madre circulantes derivadas de la médula ósea se encuentran en un número muy limitado en la circulación. En el contexto de lesiones graves, el número de células madre puede resultar insuficiente para reparar el daño. Hemos demostrado que el aumento del número de células de la médula ósea en la circulación puede prevenir lesiones en el tejido dañado, incluido el endometrio. La transferencia de células de médula ósea a ratones después de una lesión endometrial condujo posteriormente a una fertilidad normal, mientras que aquellos que recibieron placebo tuvieron infertilidad grave debido al síndrome de Asherman. Varios informes de casos y ensayos no aleatorios han explorado la administración de células madre endometriales a mujeres con desarrollo endometrial inadecuado o síndrome de Asherman con resultados prometedores para esta posible nueva terapia.
Comprender la menstruación normal y la reparación endometrial puede proporcionar información sobre varias patologías endometriales. También descubrimos que la quimiocina CXCL12 atrae las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea al endometrio. En un modelo de ratón, encontramos que la administración de CXCL12 al útero dañado puede movilizar y reclutar células madre de la médula ósea al útero. En un modelo de ratón del síndrome de Asherman, la administración intrauterina de CXCL12 condujo a la restauración de la fertilidad normal.
Del mismo modo, en un modelo de ratón de endometrio delgado, el tratamiento con suplementación con médula ósea o administración de CXCL12 restaura la arquitectura y la fertilidad del endometrio normales. La futura terapia para el síndrome de Asherman puede hacer uso de quimiocinas que movilizan y atraen a las células de la médula ósea sin necesidad de un trasplante de células madre de médula ósea.
V. Menstruación y papel potencial de las células madre endometriales en la endometriosis. Aunque la rápida regeneración del endometrio es esencial para la reproducción en las especies que menstruan, una de las consecuencias adversas de la menstruación y un endometrio de rápida regeneración es la endometriosis. La menstruación permite la menstruación retrógrada y la posibilidad de implantación ectópica de tejido endometrial. El flujo menstrual continuo alimenta regularmente la endometriosis y permite la expansión de la lesión. La menstruación retrógrada de las células madre, en particular, contribuye a las lesiones.
Además, las células madre de la médula ósea contribuyen al crecimiento continuo de las lesiones de la endometriosis. Las células madre derivadas de la médula ósea pueden ser responsables de esos casos raros de endometriosis fuera de la cavidad peritoneal, como la endometriosis que se observa ocasionalmente en los pulmones o el cerebro. Los mismos procesos diseñados para regenerar y reparar el endometrio después de la menstruación pueden provocar enfermedades. Aquí, las células madre que circulan pueden incluso conducir a la endometriosis en áreas donde las células endometriales no pueden alcanzar ni siquiera a través de la menstruación retrógrada.
Aunque la menstruación retrógrada es una causa bien establecida de endometriosis, en realidad el tráfico de células endometriales es común; hemos demostrado anteriormente que las células madre de la endometriosis se pueden encontrar en la circulación en un modelo de endometriosis de ratón. Del mismo modo, hemos demostrado que las células endometriales se pueden identificar en cantidades muy pequeñas en múltiples órganos que no están típicamente asociados con la endometriosis, incluidos el cerebro, el pulmón, el bazo y el hígado. Esta vasta migración celular puede explicar muchos de los efectos sistémicos de la endometriosis. Las mujeres con esta enfermedad tienen más probabilidades de tener depresión, ansiedad, enfermedad autoinmune y un índice de masa corporal promedio más bajo.
La capacidad regenerativa del endometrio y el uso de células madre circulantes pueden permitir la regeneración después de la menstruación y mejorar la fertilidad; sin embargo, puede predisponer a los animales menstruantes a la endometriosis y a la enfermedad asociada. La endometriosis puede considerarse una enfermedad sistémica en la que el tráfico celular generalizado contribuye a la fisiopatología.
VI. Endometrio, células madre y embarazo. Por último, el endometrio tiene un papel esencial en el establecimiento del embarazo. De hecho, muchas complicaciones a lo largo del embarazo tienen su origen en el momento de la implantación. No es sorprendente que las células madre sean una parte importante de la función endometrial y decidual en el embarazo. Recientemente informamos de que hay un flujo importante de células madre derivadas de la médula ósea hacia el útero durante el embarazo.
Estas células se diferencian en células endoteliales y células deciduales que tienen un papel funcional en el embarazo. En un modelo de infertilidad de ratón basado en un defecto de receptividad endometrial, la administración de médula ósea normal puede restaurar la fertilidad y el éxito del embarazo en animales que de otro modo serían infértiles. Esto lleva a la fascinante conclusión de que algunos casos de infertilidad o pérdida del embarazo pueden ser causados por una médula ósea inadecuada en lugar de defectos en los órganos reproductivos o los gametos. De hecho, ¡ahora se puede incluir la médula ósea como un órgano reproductivo clave!
VII. Más allá del útero: células madre derivadas de la sangre menstrual en el contexto de la medicina regenerativa. El poder regenerativo rápido y sin cicatrices del endometrio, junto con el acceso relativamente fácil a las células madre del endometrio a partir del efluente menstrual, ha estimulado los esfuerzos para utilizar terapéuticamente las células madre y progenitoras del endometrio derivadas de la sangre menstrual para una gama de aplicaciones de medicina regenerativa más allá de las del útero mencionadas anteriormente.
Células madre y progenitoras mesenquimales endometriales (MSC). Comparten muchas propiedades con células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea, el tejido adiposo y otras fuentes. Al igual que las células madre mesenquimales de estas otras fuentes, se pueden expandir fácilmente en cultivo, mostrar características de diferenciación en los tejidos conectivos canónicos de las células madre mesenquimales (hueso, cartílago y grasa) y producir una gama de citoquinas inmunomoduladoras, quimioquinas y factores de crecimiento.
Los informes de que las células madre mesenquimales del endometrio y otras fuentes pueden transdiferenciarse en una variedad de tejidos no conectivos, incluyendo el hígado, las células beta pancreáticas y los hepatocitos, tanto in vitro como en modelos animales o en estudios de pacientes con trasplante de médula ósea humana, se han atribuido a artefactos experimentales.
Más de 1000 ensayos clínicos que involucran células madre mesenquimales humanas o sus productos se enumeran actualmente en ClinicalTrials.gov a partir de mayo de 2020, y muchos están en fases avanzadas de pruebas III. De estos ensayos, alrededor de 400 se enumeran como que involucran células autólogas y alrededor de 300 como células alogénicas (otros no se especifican en un término que se puede buscar; pueden involucrar productos celulares como matrices o exosomas). Las aplicaciones clínicas enumeradas en ClinicalTrials.gov se pueden dividir ampliamente en regeneración directa y permanente de los tejidos conectivos (hueso, cartílago, grasa o tejidos relacionados), donde se requieren células autólogas, y aplicaciones inmunomoduladoras que inclinan la curación hacia la regeneración en lugar de la reparación fibrótica a través de la acción transitoria de las células terapéuticas. Por ejemplo, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III en la Clínica Cleveland para tratar las fístulas de la enfermedad de Crohn con células madre mesenquimales alogénicas derivadas de la médula ósea después de un exitoso ensayo de fase III fuera de los Estados Unidos utilizando células madre mesenquimales derivadas de la grasa.
Del mismo modo, se están llevando a cabo ensayos clínicos avanzados que utilizan células madre mesenquimales alogénicas o autólogas derivadas de la médula ósea para modular la inflamación para la anemia aplásica, hígado, pulmón, y muchas otras patologías inflamatorias agudas o crónicas.
De los ensayos clínicos de células madre mesenquimales enumerados en ClinicalTrials.gov, solo 2 utilizan células derivadas de la sangre menstrual, ambas que tienen lugar en la Universidad de Zhejiang en Hangzhou, China: Una para la enfermedad hepática crónica y una para la diabetes tipo 1. Sin embargo, debido a que las células madre mesenquimales derivadas de la sangre menstrual son una fuente atractiva para el trasplante autólogo en la regeneración de los tejidos conectivos en las mujeres, especialmente teniendo en cuenta que las células del tejido conectivo exhiben fuertes diferencias fenotípicas basadas en el sexo, varias aplicaciones regenerativas están avanzando a través de grandes estudios en animales. Particularmente prometedor es el potencial de las células madre mesenquimales endometriales para reparar el prolapso de órganos pélvicos sembrando células en andamios degradables.
Estas y otras aplicaciones de tejido conectivo se están moviendo hacia los ensayos en humanos. Es difícil predecir si la facilidad de recolección de células madre derivadas del efluente menstrual humano, o los factores de rendimiento de estas células, superará la infraestructura establecida que depende de la médula ósea, el tejido adiposo y otras fuentes para la medicina regenerativa u otros fines, pero están en marcha.
VIII. Conclusion. En resumen, la menstruación en los seres humanos requiere una rápida regeneración del endometrio que es facilitada por las células madre. Las células madre y progenitoras en la capa basal son la principal fuente de nuevo endometrio en cada ciclo. Las células madre de la médula ósea se dedican a reparar el endometrio después del daño y ahora se sabe que son funcionalmente importantes para el embarazo en ratones.
Las células madre desempeñan un papel crucial en la reproducción. Con este flujo de células madre viene la posibilidad de una enfermedad relacionada con el crecimiento aberrante del endometrio, a saber, la endometriosis. La endometriosis es una enfermedad sistémica de diferenciación inadecuada de las células madre. La menstruación es mucho más compleja que una simple pérdida de endometrio y un nuevo crecimiento: requiere contribuciones de células madre tanto dentro del útero como de la médula ósea. La menstruación también predispone a la endometriosis, que también implica mucho más que los alrededores inmediatos del útero, donde se asienta la mayoría de la endometriosis.
3C. ¿Qué nos enseña la investigación sobre el fibroma (leiomioma) sobre la función endometrial?
I. Fisiopatología de la formación y el crecimiento de fibromas uterinos (leiomioma). Los fibromas uterinos son extremadamente comunes. Más de la mitad de las mujeres desarrollarán fibromas uterinos a la edad de 50 años. El 72% de las pacientes presentan AUB o síntomas de presión, como molestias y dolor pélvicos, estreñimiento o cambios en los hábitos urinarios. Los fibromas submucosos también están asociados con la infertilidad y la pérdida temprana del embarazo.
Los fibromas son tumores uterinos benignos caracterizados por una proliferación monoclonal desordenada de células del músculo liso uterino incrustadas en una abundante matriz extracelular. Un mecanismo propuesto de formación de fibromas implica cambios genéticos y epigenéticos en las células madre multipotentes en el miometrio que conducen a una proliferación y diferenciación anormales. Las fluctuaciones fisiológicas en los niveles de esteroides sexuales con el posterior crecimiento e involución de las células miometriales durante el ciclo menstrual hacen que estas células madre sean vulnerables a las mutaciones o a los cambios epigenéticos y a la formación de fibromas. Los mecanismos genéticos, epigenéticos, moleculares y paracrinos que subyacen a la fisiopatología de los fibroides son muy diversos, lo que explica las variaciones observadas en el comportamiento clínico de los tumores individuales (crecimiento, estable o regresión) y la respuesta a los medicamentos.
El crecimiento de los fibromas depende de las hormonas, y los esteroides sexuales estrógeno y progesterona son importantes reguladores del crecimiento de los fibromas. La mayoría de los fibromas disminuyen de tamaño después de la menopausia, mientras que el embarazo puede conducir a un aumento en el tamaño de los fibromas. Tanto el estrógeno sistémico como el local pueden estimular el crecimiento de los fibromas, pero la producción local de estrógeno a través de la actividad de la aromatasa en el tejido fibroide parece desempeñar un papel importante en la fisiopatología de los fibromas.
El estrógeno induce la expresión del receptor de progesterona y la respuesta a la progesterona del tumor. Se ha demostrado que la progesterona es esencial para el crecimiento de fibromas en estudios en animales. La progesterona puede regular el crecimiento de fibromas indirectamente a través de su acción sobre las células musculares lisas diferenciadas, que a su vez secretan moléculas paracrinas que estimulan la proliferación de células madre multipotentes.
II. El papel de las sustancias vasoactivas y las moléculas inflamatorias en la patogénesis del sangrado uterino anormal secundario a los fibromas
Los fibromas pueden interferir con la función normal del endometrio. De hecho, el sangrado menstrual intenso o irregular es la presentación clínica más común de fibromas y puede afectar el bienestar físico, social y emocional de las mujeres. El grado de disfunción endometrial parece estar relacionado con el tamaño y la ubicación de los fibromas. Los fibromas submucosas ubicados inmediatamente debajo del endometrio son más propensos a alterar la integridad del endometrio y causar AUB. Es menos probable que los fibromas subserosales lo hagan. Los fibromas intramuros representan una patología intermedia, aunque los grandes fibromas intramuros que distorsionan la cavidad endometrial probablemente conducirán a una menstruación anormal.
La disección de los mecanismos de interacción entre los fibromas y el endometrio puede ayudarnos a entender la biología menstrual y puede conducir al desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas para la AUB. Los fibromas son lesiones que ocupan el espacio que, dependiendo de su tamaño, pueden provocar una tensión mecánica significativa en la arquitectura uterina. Los fibromas pueden aumentar la cantidad de sangrado simplemente aumentando la superficie del endometrio. Además, los cambios en la forma y el estiramiento de las células pueden afectar la expresión génica en el miometrio y el endometrio.
Los grandes fibromas intramuros y submucosales pueden interferir con las contracciones miometriales que se producen durante la menstruación. Estas contracciones ayudan a evacuar el material de la menstruación del útero y a disminuir la pérdida de sangre de los vasos endometriales en condiciones fisiológicas; por lo tanto, incluso un pequeño fibroma submucosa puede conducir a una pérdida significativa de sangre en estos pacientes.
La endotelina 1 (ET-1) es un vasoconstrictor que afecta a las arteriolas espirales en el endometrio y juega un papel importante en la contractilidad miometrial. Los niveles de expresión alterados de los receptores de ET-1 y endotelina (ETA-R y ETB-R) en los fibromas uterinos pueden interferir con la función fisiológica normal del miometrio durante la menstruación. Los fibromas tienen niveles más altos de ETA-R y niveles más bajos de ETB-R que el miometrio normal. Por lo tanto, se puede imaginar que la biología alterada de la endotelina inducida por un fibroma uterino puede afectar la función vascular del endometrio adyacente, dando lugar a su desarrollo o desprendimiento irregular.
La menstruación del endometrio es rica en citocinas y prostaglandinas. La forma en que este entorno inflamatorio afecta a los fibromas y viceversa es un área activa de investigación. La composición de las células inflamatorias es diferente en áreas del endometrio que se superponen a los fibromas en comparación con los sitios distantes. El endometrio perifibroide ha aumentado el número de macrófagos en todas las fases del ciclo menstrual; sin embargo, el número de células asesinas naturales uterinas (uNK) disminuye en la fase secretora. Niveles de prostaglandina F2α aumentan en el fibroide uterino, lo que puede explicar el trastorno de la contractilidad y el aumento de la pérdida de sangre observados en estos pacientes. Además, la prostaglandina E2 (PGE2), que se produce en el útero menstrual normal, afecta a las células de leiomioma (fibroides). Las células miometriales normales no muestran ningún cambio en la expresión génica en respuesta a la PGE2, mientras que las células de leiomioma (fibroides) muestran una mayor expresión de microARN antiapoptóticos.
Celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa 2, reduce la tasa de proliferación de leiomiomas (fibromas) a través de una disminución mediada por el factor nuclear κB en la expresión de citocinas y factores de crecimiento. puede conducir a nuevos enfoques terapéuticos. El análisis de expresión génica de biopsias endometriales de mujeres con HMB también ha indicado la expresión diferencial de los genes de la vía de procesamiento de antígenos en mujeres con y sin fibromas.
Por lo tanto, las vías moleculares específicas podrían ser responsables del sangrado anormal asociado con los fibromas.
III. Factores de crecimiento como mediadores primarios de la disfunción endometrial en el útero del fibroma. Los fibroides uterinos muestran una rica vascularidad y un aumento del plexo venoso. También parece haber una vasoconstricción defectuosa, como lo demuestran los espacios venosos dilatados y la vasocongestión. El aumento de la angiogénesis también es evidente en pacientes con fibromas, con expresión alterada de los factores de crecimiento angiogénicos y sus receptores. Las variaciones en el número y el tipo de células inflamatorias, que producen factores angiogénicos, en el endometrio del fibroide uterino pueden contribuir a las diferencias en la expresión de estos factores. Además, los genes angiogénicos se expresan de forma diferencial en los fibromas, el miometrio inmediatamente adyacente a los fibromas y el miometrio distante.
Los fibromas expresan niveles aumentados de la importante molécula angiogénica factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) y el endometrio asociado con los fibromas demuestra una mayor expresión del receptor bFGF, el receptor 1 de bFGF (FGFR1).
El aumento de la actividad del bFGF a través de su receptor representa un posible mecanismo fisiopatológico que subyace al aumento de la angiogénesis en los fibromas, lo que en última instancia puede contribuir a la HMB.
Existe una interacción paracrina entre los fibromas y el endometrio que no solo se localiza en el endometrio que se superpone sobre el fibroma; esta interacción tiene efectos globales en la función endometrial. La activación de esta vía conduce a un aumento de la expresión del factor de crecimiento transformador β3 (TGF-β3), y los fibromas demuestran una mayor expresión de TGF-β3 en comparación con el miometrio normal. El TGF-β3 estimula la proliferación de células lisas y la expresión de fibronectina.
Además, el TGF-β3 afecta la receptividad y la decidualización del endometrio al alterar la expresión de los receptores de la proteína morfogenética ósea 2. Este efecto es probablemente secundario a la disminución de la expresión de la homeobox A10 (HOXA10). La eliminación de los fibromas intramuros, pero no submucosos, parece revertir los cambios observados en los niveles de HOXA10.
Curiosamente, el endometrio obtenido de pacientes con fibromas muestra una disminución de los niveles de PAI-1 y trombomodulina. Las células estromales endometriales expuestas a TGF-β3 in vitro muestran niveles reducidos de PAI-1, antitrombina III y trombomodulina.
Estos experimentos sugieren que los fibromas afectan la menstruación al alterar la homeostasis en el endometrio. Los cambios en los niveles de los factores de coagulación pueden inclinar el equilibrio hacia la anticoagulación, lo que puede explicar al menos parcialmente el aumento del sangrado que se observa en los pacientes con fibromas.
En conjunto, los fibromas parecen causar una menstruación anormal al interferir con la contractilidad miometrial, la señalización paracrina (factores de crecimiento, prostaglandinas, endotelina, factores angiogénicos) y la regulación hemostática (alteración en la expresión de factores de coagulación) en el endometrio. Comprender los mecanismos de la AUB secundaria a los fibromas arrojará luz sobre estas funciones endometriales en la fisiología normal de la menstruación y puede conducir al desarrollo de nuevas terapias para las mujeres con fibromas.
3D. Microbioma del endometrio.
I. Introducción. Los humanos siempre han vivido en un mundo colonizado por microorganismos, en el que los microbios, especialmente las bacterias, existen en clara simbiosis con los humanos. El concepto de microbiota humana se refiere a la suma de microorganismos que habitan el cuerpo humano, y se estima que el número de microbios comensales es el mismo que el número de células humanas. La fisiología humana está influenciada por la presencia de tales microorganismos a través de la expresión de genes microbianos (de los cuales hay varios millones en total en comparación con solo 23.000 genes humanos).
Por lo tanto, el microbioma humano se considera nuestro segundo genoma e interactúa con el genoma huésped creando lo que se llama un hologenoma que define todo un organismo complejo y contribuye a la diversidad genética. El equilibrio entre las células huésped y bacterianas se ha formado a través de la evolución, y la microbiota en cada nicho corporal se ha adaptado en respuesta a factores intrínsecos (por ejemplo, la genética del huésped) y extrínsecos o ambientales (por ejemplo, la dieta). Esta microbiota individual constituye un componente crítico de la inmunidad y, por lo tanto, la colonización por diferentes bacterias puede convertir esta interacción mutualista o comensal en una relación parasitaria, predisponiendo al huésped a condiciones patológicas con una gravedad variable de los síntomas.
II. Papel de la microbiota en la salud humana y la enfermedad. La primera evidencia de que los microbios contribuyen a la salud y la enfermedad proviene del siglo XVII, cuando se demostró que las bacterias de diferentes nichos del cuerpo en el mismo individuo son diferentes, y hay diferentes comunidades bacterianas en el mismo sitio del cuerpo en sujetos sanos frente a sujetos enfermos.
Ahora es evidente que los microorganismos, específicamente las bacterias, ejercen funciones en nuestro cuerpo y se comunican con las células huésped al influir en la función metabólica, entrenar el sistema inmunitario del huésped y modular las interacciones farmacológicas. También se sabe por estudios en ratones y humanos que el perfil de los microorganismos que habitan a un individuo al principio de la vida contribuye al desarrollo postnatal y a la edad adulta al influir en el metabolismo, la función respiratoria, el crecimiento óseo y la inmunomodulación.
Varios estudios han revelado que la microbiota intestinal también afecta el neurodesarrollo, lo que afecta el comportamiento y la cognición y la susceptibilidad de un individuo a los trastornos mentales a través del eje intestino-cerebro.
Más recientemente, el microbioma intestinal se ha relacionado con la secreción de estrógenos circulantes, lo que lleva al concepto de estroboloma (Figura 7). Debido a que los estrógenos están implicados en numerosos procesos biológicos, el desequilibrio de la microbiota puede contribuir posteriormente a una gran variedad de condiciones moduladas por estrógenos, incluidos los trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico, obesidad), alteraciones de la función reproductiva femenina y enfermedades en las mujeres (por ejemplo, síndrome de ovario poliquístico, endometriosis, hiperplasia endometrial).
Figure 7The estrobolome plays a central role in health and disease through the gut microbiota-estrogen axis
III. La existencia de una microbiota endometrial. La detección molecular de las comunidades bacterianas a través de la secuenciación de genes 16S rRNA ha demostrado que la microbiota humana está relacionada con la salud y el bienestar humanos, ya que los microorganismos simbióticos colonizan todos los órganos humanos, incluidos los tejidos reproductivos.
En las mujeres adultas, la microbiota vaginal contribuye al 9 % de la carga bacteriana total y se caracteriza por una alta estabilidad con bajos índices de riqueza y diversidad..Las técnicas de detección altamente sensibles, por ejemplo, la última tecnología de secuenciación aplicada a la microbiología, permiten el estudio de las comunidades microbianas a nivel molecular, proporcionando información ecológica sobre la microbiota de las muestras de baja biomasa que tradicionalmente se han considerado estériles debido a la ineficiencia de los métodos dependientes del cultivo para aislar algunos tipos de bacterias en condiciones estándar de laboratorio. Debe tenerse en cuenta que las muestras de baja biomasa son susceptibles de ser enmascaradas por el ADN bacteriano de fondo contenido en los reactivos y equipos de laboratorio.
Por esta razón, el análisis de dichas muestras requiere una precaución adicional durante la manipulación y la manipulación y el análisis simultáneo de los controles en blanco para monitorear la contaminación potencial. La microbiota endometrial se considera una microbiota de baja biomasa porque la cantidad total de bacterias que colonizan la cavidad uterina es de 102 a 104 veces menor que la carga bacteriana total en la vagina. La microbiota del tracto reproductivo superior se identificó mediante estudios que aplican técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa o la secuenciación paralela, a muestras endometriales, de Falopio y peritoneales (revisión de Koedooder et al, 2019).
Recientemente, también se ha descrito la existencia de un continuo de microbiota en todo el tracto reproductivo. Lactobacillus spp. son las bacterias identificadas con más frecuencia en el tracto reproductivo inferior de las mujeres en edad reproductiva asintomáticas, pero la abundancia y la estructura de la microbiota cambian progresivamente hacia el tracto superior. Hasta la fecha, varios estudios han analizado la composición del microbioma endometrial de mujeres en edad reproductiva utilizando métodos independientes del cultivo. Los estudios comparativos han informado de que la microbiota endometrial y vaginal son similares pero no idénticas en todas las mujeres.
Se han propuesto 214 rutas de siembra endometrial, con la ruta más probable siendo el ascenso de bacterias de la vagina, respaldada por el parecido de la microbiota en nichos espaciales consecutivos y la identificación de biopelículas de Gardnerella vaginalis en las paredes endometriales de mujeres con vaginosis bacteriana (BV). La mayoría de los estudios que analizan la microbiota endometrial están de acuerdo en informar a Lactobacillus como la bacteria más común detectada en estudios que utilizan técnicas independientes del cultivo, mientras que otros géneros, de las familias Bifidobacteriaceae, Comamonadaceae y Streptococcaceae, también se encuentran comúnmente en la cavidad uterina de mujeres sanas y fértiles.
Sin embargo, un artículo publicado recientemente muestra que, aunque el 60 % de las muestras de endometrio analizadas presentan una microbiota detectable en comparación con los controles de fondo y diferente de la de la vagina, el recto y la cavidad oral, Lactobacillus rara vez era abundante en este tipo de muestra. Debido a que cada estudio utilizó diferentes diseños, tipos de muestras y plataformas de secuenciación, definir la microbiota endometrial central es un desafío; hasta ahora no se ha llegado a un consenso con respecto a la firma molecular de la cavidad uterina. Además de la investigación de la microbiota endometrial central en condiciones fisiológicas, se está estudiando actualmente el papel de la microbiota endometrial en el origen y el mantenimiento de varias enfermedades ginecológicas, incluidas la enfermedad inflamatoria pélvica, la endometriosis y el cáncer.
IV. El impacto del microbioma endometrial en los resultados de la salud reproductiva, la fertilidad y el embarazo. Los problemas de fertilidad pueden estar relacionados con el desequilibrio microbiano en el tracto reproductivo. La microbiota cervicovaginal de las mujeres infértiles es más diversa y tiene niveles más bajos de Lactobacillos (específicamente Lactobacillus iners) y niveles más altos de bacterias asociadas a la BV (Atopobium vaginae, G vaginalis, Ureaplasma spp., Leptotrichia, Sneathia) que la microbiota de las mujeres fértiles.
Además, la abundancia de Lactobacillus spp. en muestras vaginales y endometriales de pacientes infértiles sometidas a tecnología de reproducción asistida (ART) es significativamente menor que en muestras de voluntarios fértiles. El éxito del embarazo se ve afectado por la microbiota endometrial, como lo indican las técnicas de cultivo convencionales, que muestran que el aislamiento de patógenos bacterianos de la punta de los catéteres utilizados para las transferencias de embriones se asocia con malos resultados reproductivos, pero el efecto de las bacterias en la reproducción humana no se limita a la cavidad uterina. El cultivo microbiano de líquido ovárico y folicular mostró que el aislamiento de bacterias disbióticas se correlaciona con mayores tasas de descarte de embriones y el éxito adverso de la TAR después de la fertilización in vitro (FIV), mientras que el aislamiento de Lactobacillus spp. se asocia con mejores resultados del embarazo.
Este grupo de investigación ha utilizado la secuenciación de ARNr 16S para investigar prospectivamente la microbiota de muestras de líquido endometrial recogidas de pacientes sometidos a FIV con fallo de implantación repetido en relación con sus resultados clínicos después de la transferencia de embriones. Lactobacillus fue más abundante en pacientes con embarazos exitosos en comparación con aquellas con fracaso de ciclo. Curiosamente, la alta abundancia de Lactobacillus en muestras de endometrio fue una variable significativa para predecir el éxito reproductivo de los pacientes. Por el contrario, la baja abundancia de lactobacilos junto con patógenos específicos se asoció con malos resultados reproductivos que resultaron en fracaso de la implantación, embarazo bioquímico o aborto espontáneo clínico.
Además, como hallazgo incidental, pudimos comparar, a nivel taxonómico y funcional, la microbiota endometrial humana presente en un embarazo exitoso de la cuarta semana con la de un aborto espontáneo clínico espontáneo de la octava semana anterior en la misma paciente con embriones euploides. La diversidad bacteriana fue menor y la abundancia de Lactobacillus mayor (L iners fue la única bacteria encontrada) durante el embarazo sano.
Estas nuevas observaciones pueden afectar profundamente nuestra comprensión y posible traducción clínica del microbioma en relación con el embarazo humano sano o patológico.
V. Microbioma del tracto reproductivo antes, durante y después de la edad reproductiva. Comprender las fluctuaciones de la microbiota endometrial durante el ciclo de vida y en respuesta a diferentes estímulos ayudará a anticipar los cambios disbióticos desde el estado fisiológico dominado por Lactobacillus y permitirá el diseño de nuevas estrategias intervencionistas para restaurar el perfil microbiano endometrial. Sin embargo, debido a que el muestreo del endometrio es invasivo, aún no se han publicado estudios longitudinales que describan la estabilidad de la microbiota endometrial en el ciclo de vida de sujetos sanos, enfermos e infértiles. Por el contrario, el perfil microbiano de la vagina, que se muestrea fácilmente, se ha analizado temporalmente. Los niveles de estrógeno son la variable más crítica que impulsa los cambios en la microbiota vaginal que se producen a lo largo de la vida. El estrógeno modula la disponibilidad de glucógeno en el epitelio vaginal y el posterior crecimiento de lactobacilos (Figura 8).
Debido a que Lactobacillus spp. produce ácido láctico, el dominio del nicho vaginal por parte de los lactobacilos implica la acidificación del nicho (donde los lactobacillus tienen una ventaja de crecimiento), creando un entorno hostil que impide el crecimiento de patógenos.
Figure 8The vaginal microbiome during the life cycle
En los niños, la microbiota vaginal está colonizada principalmente por bacterias aeróbicas comunes (es decir, Enterobacterias, Streptococcus, Staphylococcus) y otros anaerobios grampositivos (es decir, Actinomyces, Peptostreptococcus) y gramnegativos (es decir, Veillonella, Bacteroides). Curiosamente, Lactobacillus, G vaginalis y Prevotella bivia, algunas de las bacterias del tracto reproductivo más representativas en los adultos, están ausentes de la vagina durante este período.
Luego, coincidiendo con el aumento del estrógeno al inicio de la pubertad, el perfil bacteriano se remodela para que se asemeja al de las mujeres adultas, con una mayor abundancia de Lactobacillus detectado en adolescentes premenarqueales. Después de la menarquia, la microbiota vaginal se estabiliza definitivamente y obtiene el perfil de microbiota en edad reproductiva con el dominio de los grupos de Lactobacillus en la mayoría de los sujetos estudiados. Curiosamente, los niveles de G vaginalis también aumentan durante la pubertad en algunos sujetos, incluso antes de su primer contacto sexual.
El microbioma vaginal de mujeres sanas se puede clasificar en diferentes tipos de estado de la comunidad (CST) en función de la estructura de las bacterias identificadas. Cuatro CST se caracterizan por el dominio de Lactobacillus spp., a saber, Lactobacillus crispatus (CST I), Lactobacillus gasseri (CST II), L iners (CST III) y Lactobacillus jensenii (CST V). Estos 4 grupos se asocian con la salud vaginal, mientras que una microbiota no lactobacilos abundante en patógenos del tracto reproductivo, como G vaginalis, A vaginae, Dialister, Megasphaera, Prevotella y Sneathia, se clasifica como CST IV y se asocia con BV.
La colonización y el mantenimiento de las poblaciones microbianas en la vagina de las mujeres premenopáusicas pueden verse afectadas por muchos factores (por ejemplo, edad, entorno hormonal, higiene, menstruación, uso de anticonceptivos, actividad sexual, etnia), lo que lleva a posibles cambios de CST durante períodos cortos de tiempo o incluso dentro de 1 ciclo menstrual.
Durante el embarazo, la riqueza y la diversidad de la microbiota vaginal tienden a disminuir, acompañada de un aumento de Lactobacillus, que es consistente con niveles más altos de estrógenos. Sin embargo, el dominio de la microbiota vaginal por G vaginalis, Ureaplasma, Prevotella u otros taxones patógenos durante el embarazo se asocia con complicaciones, principalmente el parto prematuro. Después del parto, la diversidad bacteriana vaginal aumenta y generalmente puede cambiar a CST IV durante un máximo de 1 año después del parto, incluso para las mujeres con una alta abundancia de Lactobacillus durante el embarazo.
Durante la menopausia, los niveles de estrógenos disminuyen, y los niveles de Lactobacillus spp. disminuyen para llegar a ser de 10 a 100 veces menos que en las mujeres premenopáusicas. Esto ocurre con un aumento concomitante de Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Ureaplasma y bacterias anaeróbicas pertenecientes a CST IV. Curiosamente, las mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal tienen niveles de Lactobacillus similares a los observados antes de la menopausia.
VI. Influencia de la menstruación en la microbiota del tracto reproductivo. Los cambios hormonales dentro del ciclo menstrual son los principales reguladores propuestos de la microbiota del tracto reproductivo. Durante el ciclo menstrual, los estrógenos circulantes y la progesterona se correlacionan positivamente con la constancia de la comunidad, mientras que durante la menstruación, la microbiota es más propensa a los cambios bacterianos.
Hay diferentes tendencias comunitarias durante el ciclo menstrual y algunas comunidades permanecen estables a lo largo de todo el ciclo, mientras que otras experimentan cambios de CST en respuesta a la menstruación y vuelve a cambiar después de la menstruación. Se observa un patrón estable en algunas mujeres colonizadas por L crispatus, mientras que la mayoría de las mujeres experimentan cambios en la población microbiana con la menstruación, lo que implica transiciones de la microbiota dominada por Lactobacillus a la microbiota con L iners, G vaginalis, cocos grampositivos u otras bacterias disbióticas.
Los niveles de L iners y G vaginalis pueden aumentar en la vagina durante la menstruación debido a su capacidad para crecer en condiciones adversas. Por ejemplo, la G vaginal no puede crecer en condiciones que limiten el hierro, pero es capaz de secretar vaginolisina para lisar las células huésped (es decir, eritrocitos) para recoger el hierro. Además, algunas cepas de Lactobacillus tienen mecanismos de protección que les permiten crecer en presencia de hierro. Por ejemplo, L crispatus codifica un sistema de transporte de hierro. Del mismo modo, L iners sintetiza un grupo único de proteínas de hierro y azufre que confiere la capacidad de secuestrar el hierro de la sangre menstrual, proporcionando a L iners una ventaja sobre L gasseri y L jensenii, dentro del nicho vaginal durante la menstruación.
A nivel funcional, las fluctuaciones de la microbiota cervicovaginal se han asociado con la inmunidad innata, la adquisición del VIH, el estado inflamatorio y la función de la barrera epitelial. Por ejemplo, las mujeres con G vaginalis mostraron una disminución más pronunciada de la proteína de barrera epitelial repetina de la fase ovulatoria a la lútea que las mujeres con una microbiota dominada por Lactobacillus.
Sin embargo, ningún estudio ha identificado todavía la relevancia de la microbiota para la función menstrual o ha determinado si los cambios observados son impulsados por los niveles de hormonas sexuales en ciclo, el perfil de la microbiota, otros agentes causantes o una combinación. Para arrojar algo de luz sobre el papel de los taxones bacterianos en la menstruación, un estudio reciente ha caracterizado la microbiota endometrial y cervical de las mujeres con AUB en diferentes fases del ciclo menstrual.
Este estudio ha revelado diferencias significativas en la microbiota endometrial entre las mujeres que presentan HMB y dismenorrea. Aunque las muestras de endometrio de mujeres con dismenorrea presentaron una mayor abundancia de Acinetobacter spp., los genes anaeróbicos facultativos aumentaron en muestras de endometrio de pacientes con dismenorrea, lo que sugiere una posible contribución de las comunidades microbianas a estos síntomas menstruales, aunque el análisis de causa y consecuencia aún no se ha realizado.
VII. Mecanismos para la interacción bacteriano-hésped. Todavía se está investigando la forma en que las células bacterianas se comunican con sus huéspedes, pero se han propuesto varios mecanismos. Las bacterias pueden sintetizar pequeñas moléculas (por ejemplo, ácidos grasos de cadena corta, proteínas, oligosacáridos, vitaminas, ARN no codificantes cortos, neurotransmisores) que pueden interactuar con las células huésped de varias maneras, incluida la regulación de las condiciones fisicoquímicas de un nicho, la regulación epigenética a través de proteínas que interactúan con la maquinaria de transcripción del huésped, o la unión a los receptores del huésped (Figura 9). Cabe destacar que las aminas producidas por bacterias intestinales pueden, debido a su similitud química y estructural con los ligandos endógenos humanos, unirse eficazmente a los receptores acoplados a la proteína G (GPCR), lo que indica cómo los metabolitos microbianos podrían regular las funciones del huésped.
GPCR comprenden la mayor familia de receptores en humanos y son responsables de una amplia variedad de procesos intracelulares en respuesta a señales extracelulares mediadas principalmente por hormonas, neurotransmisores u otros estímulos. Durante la reproducción, las GPCR son responsables de responder a los neuropéptidos y a las hormonas esenciales, como la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo, los prostanoides y otros, en el eje hipotálamo-hipófisiso-gonada.
Este tipo de interacción huésped-microbiana es de destacada relevancia en los procesos patológicos porque las GPCR son objetivos farmacológicos del 35 % de los medicamentos aprobados, y la composición de la microbiota y sus productos derivados podría interferir con la eficacia del medicamento. Por el contrario, hasta el 25 % de los medicamentos farmacéuticos no antibióticos diseñados para atacar a las células humanas, incluidos los antidiabéticos, los antidepresivos, los antipsicóticos y algunos medicamentos antiinflamatorios, presentan actividad antimicrobiana o alteran la composición de la microbiota indígena, lo que lleva a posibles efectos secundarios y a un aumento de la resistencia a los antibióticos.
Figure 9Potential mechanisms of interaction between endometrial cells and the uterine microbiome
VIII. Conclusiones. El microbioma del tracto reproductivo se considera actualmente un actor fundamental en la salud de la mujer. Se necesita una mayor investigación de los mecanismos subyacentes de las interacciones huésped-bacterias para comprender mejor las condiciones fisiológicas y patológicas. La implementación traslacional de este conocimiento podría permitirnos dar forma al microbioma para promover la salud mundial utilizando métodos alternativos y, por lo tanto, evitar el abuso de antibióticos.
4. La menstruación como herramienta de investigación y recurso de diagnóstico
I. Introducción. El proceso de menstruación produce una biopsia de tejido natural que podría decirse que está infravalorada como una fuente potencial de información rica sobre el estado de salud del endometrio. La creciente conciencia entre las poblaciones de pacientes sobre los trastornos menstruales y los avances en las aplicaciones de salud móvil, la ciencia de datos y los costos cada vez menores de la secuenciación están impulsando nuevas oportunidades para caracterizar las funciones menstruales normales y patológicas. El interés en el endometrio como un modelo de curación rápida y sin cicatrices para una variedad de aplicaciones de medicina regenerativa motiva aún más el estudio de la eliminación y la regeneración menstrual normal y patológica, utilizando tanto el análisis de la menstruación como los enfoques de ingeniería de tejidos para capturar interacciones complejas entre el epitelio, el estromal, el sistema inmunológico y otros tipos de células presentes en el útero. Complementando estos enfoques, la visión de los comportamientos del endometrio en el contexto del útero en la salud y la enfermedad se logra con los recientes avances en las tecnologías de imagen.
II. Uso del efluente menstrual para ayudar al diagnóstico de las afecciones asociadas a la menstruación. La secreción menstrual contiene un endometrio shed, que comprende células epiteliales endometriales, células estromales, células endoteliales y otras células no inmunes e inmunes junto con especies microbianas presentes en el útero y el tracto vaginal junto con una amplia gama de proteínas, ARN, ADN y metabolitos. Es claramente diferente de la sangre periférica, y su composición se alinea estrechamente con la del endometrio.
Debido a que se considera un producto de desecho descargado del cuerpo, el término "efluente menstrual" ha sido utilizado por algunos investigadores (en 41 artículos sobre PubMed a partir de enero de 2020), mientras que otros se refieren a la descarga como menstrual o sangre menstrual. El efluente menstrual ofrece muchas ventajas para investigar la salud uterina en comparación con los tejidos endometriales o uterinos recogidos a través de biopsias quirúrgicas, incluidos métodos de recolección no invasivos, volúmenes de muestras relativamente grandes y oportunidades para las recogidas repetidas (dentro y a través de los ciclos). Aunque estas ventajas se han reconocido desde que las copas menstruales estuvieron clínicamente disponibles por primera vez en la década de 1950, efluentes menstruales siguen siendo sorprendentemente poco estudiados, y hasta hace poco, solo se han hecho unos pocos intentos esporádicos en estudios a pequeña escala para relacionar las propiedades del efluente menstrual con los estados de la enfermedad o para usarlo para el diagnóstico de enfermedades.
Bioquímicamente, en mujeres sanas, se ha demostrado que la sangre menstrual tiene concentraciones comparables de hormonas esteroides, pero niveles más altos de prolactina en comparación con la sangre periférica, y el análisis proteómico ha revelado más de 300 proteínas diferentes en la sangre menstrual en comparación con la sangre periférica, incluyendo decenas de proteínas y moléculas involucradas en la cicatrización y regeneración de heridas.
Las investigaciones a pequeña escala de plaquetas y proteínas de coagulación en la sangre menstrual en comparación con la sangre de la vena periférica o uterina han dado hasta ahora poca información sobre las posibles causas de la HMB, pero revelaron que las plaquetas de sangre menstrual estaban en gran medida desgranuladas. A nivel celular, en mujeres sanas, pequeños estudios mostraron que el repertorio de células NK en la sangre menstrual es estable durante muchos ciclos menstruales y diferente de la sangre periférica, y la sangre menstrual tiene relativamente menos monocitos CD16+ y más células NKT en comparación con la sangre periférica.
Al extender el análisis de células inmunitarias a los estados de enfermedad, un pequeño estudio (38 pacientes) informó de alteraciones en las poblaciones de células inmunitarias en la sangre menstrual de mujeres con trastornos de fertilidad. El tejido endometrial viable recogido de las copas menstruales también se ha estudiado para investigar el papel de las metaloproteinasas de matriz en la endometriosis, aunque de nuevo los estudios fueron de naturaleza piloto.
Varias fuerzas actuales apoyan el uso de efluentes menstruales para el diagnóstico. Las mujeres se sienten más cómodas con varias formas de productos de higiene, incluidas las copas menstruales, que se están volviendo más convencionales para el manejo de la menstruación, lo que potencialmente permite colecciones más reproducibles. Al mismo tiempo, las mujeres están gravitando hacia la salud del consumidor y las plataformas de reclutamiento digital, creando nuevas oportunidades para la investigación y el desarrollo del diagnóstico.
Una mayor conciencia de los trastornos menstruales y las enfermedades ginecológicas se promueve mediante la información generalizada del sufrimiento personal de las celebridades, junto con una explosión de plataformas de redes sociales que involucran a los pacientes, lo que prepara a las mujeres y adolescentes para que busquen respuestas para problemas ginecológicos debilitantes. Por último, la creciente conciencia de las deficiencias de los biomarcadores basados en la sangre en el diagnóstico de enfermedades complejas y crónicas está impulsando un mayor interés en los enfoques basados en el tejido proximal.
La endometriosis afecta entre el 6 % y el 10 % de las mujeres en edad reproductiva y se estima que cuesta más de 20 mil millones de dólares al año en los Estados Unidos. La endometriosis ofrece un caso particularmente convincente para el desarrollo de diagnósticos basados en efluentes menstruales mínimamente invasivos. La endometriosis se caracteriza por lesiones de glándulas similares al endometrial y células estromales que crecen fuera del útero, que a menudo se asocian con dolor debilitante e infertilidad.
Aunque varias teorías para su etiología implican orígenes del desarrollo. La teoría de Sampson de la menstruación por reflujo en la cavidad peritoneal sigue siendo una explicación plausible a la luz de la presentación clínica observada en la mayoría de los casos de endometriosis.
Numerosos factores probablemente contribuyan a un retraso en el diagnóstico de la endometriosis de hasta 7 a 10 años. Algunas mujeres y adolescentes experimentan síntomas vagos que se superponen con otras afecciones, mientras que otras mujeres y adolescentes tienen pocos o ningún síntoma y no se les diagnostica hasta que presentan infertilidad. Además, las mujeres a menudo experimentan minimización o rechazo de los síntomas del dolor, diagnósticos erróneos más frecuentes relacionados con el dolor y disparidades relacionadas con el género en el tratamiento del dolor en comparación con los hombres.
Aunque las imágenes por resonancia magnética (IRM) estándar o las imágenes de ultrasonido pueden sugerir la presencia de endometriomas y un número limitado de lesiones en otros lugares, la mayoría de los pacientes no muestran lesiones detectables en las imágenes, lo que motiva una investigación más invasiva de los síntomas. El diagnóstico definitivo de endometriosis requiere una cirugía invasiva, un procedimiento que muchas mujeres y adolescentes retrasan, evitan o no pueden permitirse. Ninguno de los biomarcadores de sangre periférica propuestos para el diagnóstico de la endometriosis exhibe la precisión requerida para el uso clínico.
El efluente menstrual también ofrece un diagnóstico no invasivo particularmente atractivo para la endometriosis porque ya se han catalogado numerosas diferencias entre el endometrio eutópico en mujeres con endometriosis en comparación con las mujeres no afectadas a nivel celular y molecular sobre la base del análisis de biopsias. Estas características impulsaron el lanzamiento de un estudio a gran escala para usar células en el efluente menstrual como un diagnóstico mínimamente invasivo para la endometriosis. Hasta la fecha, más de 500 mujeres, con y sin endometriosis, han sido reclutadas e inscritas a través de Research OutSmarts Endometriosis y el Registro de Genotipos y Fenotipos, respectivamente. Las mujeres consintieron en proporcionar muestras de efluentes menstruales y acceso a sus registros médicos (incluidos los informes de patología que documentan su diagnóstico) y cuestionarios de salud o estilo de vida completados. En los primeros estudios, las mujeres proporcionaron muestras de efluentes menstruales utilizando una copa menstrual reutilizable (proporcionada por Diva International). Una vez que se estandarizaron las colecciones de efluentes menstruales y los métodos de procesamiento, se perfiló la composición celular de las células de los efluentes menstruales y se caracterizó las células de fibroblastos estromales derivadas de los efluentes menstruales para desarrollar un diagnóstico no invasivo para la endometriosis.
Como se encontró en estudios anteriores, se observó que el efluente menstrual en el estudio ROSE era una mezcla compleja y heterogénea de numerosas poblaciones celulares, con un predominio de células hematopoyéticas e inmunes. Aunque el tamaño de la muestra en el estudio inicial publicado es relativamente pequeño (n = 14 controles y 6-8 sujetos de endometriosis), las muestras de efluentes menstruales de los sujetos de endometriosis se caracterizaron por un menor número de células unK en comparación con los sujetos de control sanos.
Dentro del efluente menstrual, las células estromales (que comprenden <1% de las células) muestran numerosas diferencias fenotípicas y funcionales entre los controles y los pacientes con endometriosis, similares a los descritos anteriormente para las células estromales aisladas de biopsias endometriales. Los resultados adicionales del examen de las características genéticas y funcionales de las células estromales derivadas de la sangre menstrual apoyan una vía de ácido retinoico desregulada asociada con la endometriosis frente a los controles.
Una de las principales barreras de este estudio fue la incapacidad de recoger de forma fiable los efluentes menstruales de las mujeres con dolor pélvico utilizando la copa menstrual. En respuesta a este desafío, se está desarrollando una nueva esponja de recolección menstrual de diagnóstico para uso externo. Aunque esta esponja de recolección externa todavía está en desarrollo para maximizar el rendimiento celular y la recolección de contenido no celular, la experiencia temprana ha simplificado considerablemente las colecciones de efluentes menstruales de todas las poblaciones, incluidos los adolescentes. Los estudios en curso se centran en
- refinar los métodos de ensayo para diagnosticar de forma rápida y no invasiva la endometriosis con una sensibilidad y especificidad razonables,
- implementar un estudio prospectivo de mujeres que proporcionan muestras de efluentes menstruales antes de la cirugía de diagnóstico y luego se someten posteriormente a una cirugía laparoscópica para diagnosticar definitivamente la endometriosis como validación del poder predictivo de esta prueba de diagnóstico,
- la inscripción de adolescentes (>9 años) con síntomas de endometriosis porque este grupo de pacientes puede beneficiarse en gran medida de un diagnóstico temprano. Si se evalúan los tamaños de muestras lo suficientemente grandes, los resultados pueden identificar fenotipos de diagnóstico o estratificar subtipos de endometriosis para el tratamiento. El muestreo repetido del efluente menstrual puede permitir que se evalúen las respuestas del tratamiento, si se puede identificar la correlación con la respuesta del tratamiento.
La recolección y el análisis de células vivas en el efluente menstrual ofrecen un potencial de discriminación de los subgrupos de pacientes basado en el análisis de las identidades celulares y las respuestas de los fenotipos a varias estimulaciones ex vivo que promueven la decidualización, la proliferación o la capacidad de respuesta a la progesterona que potencialmente pueden proporcionar información sobre las respuestas de los pacientes a las terapias. Sin embargo, el aislamiento celular, la caracterización y el cultivo son un enfoque intensivo en recursos, similar al empleado para la amniocentesis o el muestreo crónico de vellosos. Este método es factible para los estudios de investigación, pero puede ser difícil de traducir en la práctica clínica de rutina.
Por el contrario, la estabilización de los componentes moleculares en el efluente menstrual para permitir el almacenamiento de muestras y el procesamiento por lotes ofrece la posibilidad de datos de menor costo y alto contenido de información sobre los tipos de células presentes a través de enfoques de secuenciación altamente estandarizados. Los datos de secuenciación genómica en poblaciones de pacientes bien controladas están disponibles rápidamente no solo para el microbioma (ver sección 3D), sino también en la resolución unicelular de la caracterización del endometrio para un mejor genotipo de la enfermedad.
Para aprovechar y contribuir a la creciente disponibilidad de datos genómicos centrados en el microambiente endometrial, la compañía NextGen Jane desarrolló un sistema de tampón inteligente para proporcionar un fácil acceso al efluente menstrual para la evaluación diagnóstica de la salud reproductiva de las mujeres utilizando análisis genómico granular y deconvolución bioinformática. El tampón inteligente también se puede usar en días de no sangrado para muestrear el tracto vaginal, lo que permite un enriquecimiento natural de los diversos tipos de células que se encuentran en el tracto reproductivo, dependiendo del día del ciclo (células de ovario y trompas de Falopio, células cervicales o endometriales y microbioma vaginal).
Los estudios de NextGen Jane encontraron que el análisis transcripcional del líquido menstrual tiene características genómicas específicas que son únicas de las muestras de sangre cervicovaginal y venosa. El análisis del líquido menstrual ha demostrado que el perfil genómico de la sangre menstrual varía mucho según el día del ciclo, con casi 800 genes que se expresan de forma diferencial en la sangre menstrual en el día de flujo intenso (día 2) en comparación con la sangre venosa. El día 1 del ciclo menstrual muestra poca variabilidad en la sangre venosa, en comparación con el día 2, donde se puede observar la mayor expresión diferencial. En el futuro, se espera que el tampón inteligente óptimo permita el análisis de la genética, la epigenética, el microbioma y el transcriptoma a escala. La secuenciación por metilación, la transcriptómica, la secuenciación de ARN pequeño, el análisis del microbioma y la secuenciación del exoma pueden producir hasta 35 gigabytes de datos. Esta plataforma tiene el potencial de ayudar a cumplir la promesa del aprendizaje automático y la medicina de precisión para las enfermedades malignas y no malignas en la salud de las mujeres.
Por último, el análisis del efluente menstrual a nivel celular o genómico ofrece potencial para mejorar las terapias clínicas al señalar nuevos mecanismos que podrían estratificar a los pacientes en subgrupos para diferentes terapias. En muchos cánceres, los pacientes se estratifican de acuerdo con los marcadores moleculares que están relacionados con el mecanismo de la enfermedad, el pronóstico y la respuesta a la terapia. Para enfermedades tan comunes como la endometriosis, la adenomiosis y otras, es probable que haya subtipos de pacientes con diferentes características moleculares que podrían responder a diferentes terapias.
En comparación con el cáncer, donde las mutaciones somáticas guían las terapias específicas, las características moleculares de la endometriosis y la adenomiosis son más difíciles de identificar porque la presencia de mutaciones somáticas aún no está bien establecida. El efluente menstrual proporciona materiales moleculares y celulares y, por lo tanto, puede mejorar el diagnóstico y la estratificación del paciente hacia una terapia en particular.
III. Ingeniería de tejidos y enfoques microfluídicos para estudiar los fenómenos de la menstruación. Paradójicamente, una de las aplicaciones potenciales más bien estudiadas del efluente menstrual en los últimos 30 años es como fuente de MSC para varias aplicaciones de ingeniería de tejidos del tracto no reproductivo. Aunque los primeros informes de que los MSC endometriales podrían transdiferenciarse en islotes productores de insulina, tejido cardíaco, y otros tejidos diferenciados no se han confirmado, las aplicaciones en la reconstrucción de tejidos conectivos en el tracto reproductivo siguen siendo prometedoras.
La ingeniería tisular del endometrio como objetivo de aprendizaje sobre la menstruación, definida como modelos tridimensionales en crecimiento (3D) con al menos células estromales y epiteliales presentes, se ha infiltrado a un nivel bajo durante décadas, obstaculizado en parte por la increíble dificultad de expandir y criopreservar las células epiteliales endometriales primarias humanas en comparación con la relativa facilidad del crecimiento de las células estromales endometriales primarias humanas (incluso a partir del efluente menstrual). El paisaje cambió drásticamente en 2017 con la publicación de 2 artículos que reportan una sólida expansión de las células epiteliales endometriales primarias humanas como organoides en la membrana basal Matrigel, utilizando modificaciones de los protocolos establecidos por el grupo Clevers para la expansión de las células epiteliales intestinales humanas.
Recientemente, se establecieron organoides endometriales libres de andamios que comprenden células epiteliales y estromales del tejido endometrial, proporcionando otro modelo 3D del endometrio para estudiar importantes acciones paracrinas entre 2 tipos de células importantes en respuesta a las hormonas del ciclo menstrual. Estos protocolos permiten la creación de bancos de tejidos que comprenden todos los principales tipos de células endometriales y sientan las bases para una explosión de actividad en la construcción de modelos del ciclo menstrual.
Los esfuerzos para hacer crecer el endometrio y las células del endometrio como un medio para investigar su fisiopatología se remontan a casi 100 años, con los primeros esfuerzos dirigidos a tratar de entender si se podría corroborar la hipótesis de Sampson sobre la menstruación retrógrada como causa de la endometriosis. La dificultad de cultivar células epiteliales, según se informa, crecieron mal a menos que el estroma fuera abundante, y las células epiteliales crecieron como una hoja para cubrir el explante, se observó en estos primeros cultivos de explantes.
La primera cocultura en 3D de células epiteliales y estromales endometriales humanas primarias, que comprende el estroma incrustado en un gel de colágeno, recubierto con membrana basal Matrigel sembrada con epitelio, dio como resultado una monocapa epitelial confluente bien diferenciada con una membrana basal con epitelio ciliado (luminal) y secretorio y se adaptó para estudiar la implantación de blastocisto. Este modelo, que recapitula la expresión y la morfología de los receptores hormonales, también reveló los cambios en la receptividad uterina que se produjeron con la mifepristona en comparación con el levonorgestrel.
Un modelo alternativo que emplea el endometrio humano descelularizado resembrado con células estromales y glándulas epiteliales mostró una respuesta hormonal durante un ciclo de 28 días mediante la secreción de prolactina e IGFBP1, pero no estaba claro si se logró una monocapa con morfología epitelial endometrial.
La creación de organoides endometriales multicelulares con células epiteliales polarizadas que rodean las células estromales proporcionó un modelo para estudiar las interacciones paracrinas entre 2 tipos de células importantes del endometrio en respuesta a las hormonas.
Aunque se han desarrollado varios modelos de implantación y conversación cruzada celular con líneas celulares endometriales,
Las profundas diferencias en la producción de citoquinas y los factores de crecimiento por líneas celulares y células primarias cuestionan la utilidad de dichos modelos. Sin embargo, un modelo basado en la línea celular compuesto por células estromales incrustadas en las señales hormonales: se observó la degradación y la descomposición del tejido en respuesta a la retirada de los niveles deciduales de progesterona.
La intrincada conversación cruzada entre las células estromales y epiteliales endometriales en la conducción de las respuestas hormonales durante la menstruación ha dado lugar a esfuerzos para crear matrices extracelulares sintéticas para el cocultivo de células estromales y epiteliales endometriales en 3D. Estas matrices permiten la disolución suave de la matriz extracelular para liberar citocinas locales y factores de crecimiento en el entorno pericelular local y la formación de una monocapa epitelial confluente y estable en cocultura con un estroma subyacente.
Aunque estos enfoques aún no se han aplicado directamente a los tejidos menstruales, están preparados para esta aplicación.
Un elemento crucial que falta en los modelos de cultivo 3D del endometrio necesario para la menstruación es la microvasculatura, que proporciona señales iniciales para la decidualización y regula las señales de oxigenación importantes para la descomposición y reparación del tejido. Tales modelos están en el horizonte, ya que se han desarrollado varios modelos de cultivo microfluídico de redes microvasculares para estudios de interacciones inmunitarias-microvasculares, extravasación y crecimiento de células tumorales y barrera hematoencefálica.
Recientemente, se han descrito enfoques para usar estos modelos como bases para las barreras de la mucosa. Aparte del interés intrínseco en la menstruación, el interés en el endometrio como modelo de curación rápida sin cicatrización y reparación de tejidos ha creado un impulso para aplicar este tipo de modelos a la menstruación, con la esperanza de obtener una visión más amplia de los procesos regenerativos.
Por último, los enfoques microfluídicos permiten la integración de múltiples los llamados "sistemas microfisiológicos" (MPS) o modelos 3D que representan parte de un tejido u órgano a microescala. Los sistemas integrados permiten la investigación de los efectos sistémicos, incluidos los factores hormonales y de otro tipo que podrían influir en la menstruación. Una tecnología habilitadora para dicha integración es una bomba microfluídica a bordo ahora comercializada, utilizada por primera vez para impulsar el cultivo a largo plazo de tejido hepático 3D y adaptado para estudiar las interacciones intestino- hígado y, en última instancia, una plataforma integrada que admite 10 MPS interconectados diferentes que se comunican en un medio cultural común durante un mes, incluyendo un endometrio 3D.
Esta tecnología de bombeo de plataforma también se adaptó para construir un modelo de unidades 3D interconectadas de tejidos ováricos, de Falopio, uterino, cervical y hepáticos integrados en un solo sistema fluido de comunicación, que permite la evaluación de hasta 5 tipos diferentes de tejidos a la vez durante un ciclo menstrual. Estos MPS cultivados responden a las hormonas ováricas y, cuando se combinan con otros tejidos, las respuestas hormonales se amplificaron.
Como se observó en otros estudios de interacción-MPS, las acciones paracrinas entre tejidos permitieron el uso de un medio universal sin comprometer la viabilidad de los tejidos durante este estudio. Las tecnologías microfluídicas están evolucionando rápidamente a medida que la necesidad de sistemas fáciles de usar y asequibles se hace evidente para la comunidad de investigación. La microfluídica cambiará la forma en que se llevan a cabo los estudios in vitro y permitirá nuevos descubrimientos que profundizarán nuestra comprensión de la biología uterina y la menstruación de una manera sistemática.
IV. Imágenes uterinas de próxima generación. Las imágenes uterinas se han empleado para permitir métodos no invasivos para diagnosticar los síntomas de salud de las mujeres. Las imágenes se pueden utilizar para evaluar de forma no invasiva las condiciones del embarazo y los aspectos de la salud uterina y la salud pélvica, incluida la endometriosis.
La indicación para las imágenes pélvicas varía según la edad del paciente y la presentación clínica. Las indicaciones comunes en pacientes premenopáusicas incluyen la evaluación de lesiones focales endometriales o miometriales (por ejemplo, leiomioma uterino [fibromas]) en pacientes con síntomas de AUB y dolor pélvico. En los pacientes posmenopáusicas, las imágenes endometriales a menudo se realizan para evaluar el endometrio en pacientes con sangrado posmenopáusico.
Actualmente, el diagnóstico se basa principalmente en imágenes anatómicas que utilizan tanto ultrasonido como resonancia magnética, lo que permite la visualización directa del endometrio, que es complementaria a las técnicas descritas anteriormente, de manera similar no invasiva, pero que permite la visualización directa del endometrio in situ, en lugar de un tejido endometrial desvasado. El ultrasonido y la resonancia magnética pueden evaluar la presencia de engrosamiento del endometrio y la presencia de lesiones o pólipos focales del endometrio. En la evaluación de la sospecha de endometriosis, se puede utilizar una ecografía transvaginal para evaluar la infiltración profunda de los implantes endometriales.
La resonancia magnética es útil para mapear los implantes endometriales en toda la pelvis, incluidas las ubicaciones extrauterinas, y confiere ventajas en términos de un campo de visión más amplio, capacidades multiplanares y una excelente resolución de contraste. Una revisión sistemática y un metanálisis (basado en los resultados de 6 estudios) compararon la precisión del ultrasonido transvaginal con la resonancia magnética para diagnosticar la endometriosis de infiltración profunda. La detección de endometriosis de infiltración profunda tanto por resonancia magnética como por ultrasonido transvaginal indicó sensibilidades similares, entre 0,59 y 0,85 dependiendo del sitio, con una mayor sensibilidad para la detección en el segmento rectosigmoide sobre las ubicaciones del tabique rectovaginal, uterosacral y rectovaginal.
Las especificidades de la resonancia magnética y el ultrasonido transvaginal fueron similares y, similares a las sensibilidades, mostraron una amplia gama dependiendo de la ubicación. Se espera que los métodos de imagen continúen mejorando y es probable que se utilicen en el análisis de diagnóstico de las mujeres que experimentan síntomas de endometriosis.
Otras posibles aplicaciones clínicas futuras de las técnicas de imágenes uterinas incluyen la detección temprana del cáncer de endometrio, la distinción entre leiomioma y leiomiosarcoma, y la evaluación de la respuesta al cáncer al tratamiento. Las imágenes uterinas y pélvicas se pueden combinar con la evaluación celular y molecular del efluente menstrual para ayudar en el diagnóstico de la patología uterina y para mejorar el diagnóstico de la endometriosis a través de métodos no invasivos.
La resonancia magnética y la ecografía son modalidades utilizadas actualmente para monitorear y predecir la respuesta a las terapias que se ofrecen para reducir el sangrado menstrual o lograr la amenorrea antes de las intervenciones quirúrgicas para el manejo de la AUB. Por ejemplo, los análogos de GnRH se utilizan para reducir el volumen y la perfusión del leiomioma. La resonancia magnética mejorada con contraste se utiliza clínicamente para evaluar la idoneidad de los pacientes con leiomioma uterino para la embolización de la arteria uterina y para indicar reducciones en la perfusión después del tratamiento.
Las aplicaciones de la resonancia magnética ponderada en T2 para la estimación del volumen uterino y fibroide se pueden aumentar con una resonancia magnética dinámica mejorada con contraste (DCE) para la evaluación de la perfusión y la permeabilidad de los tejidos, y una resonancia magnética de transferencia de magnetización (MT) para evaluar los cambios en la fibrosis y el contenido macromolecular. Tales enfoques se han explorado ampliamente en otros órganos.
Ha habido una aplicación limitada de DCE-MRI y MT-MRI en la evaluación de los leiomiomas uterinos. Se ha informado que la DCE-MRI es sensible a los cambios vasculares que se considera que acompañan al tratamiento exitoso de los leiomiomas análogos de GnRH.
El desarrollo futuro de las capacidades de resonancia magnética puede ofrecer modos no invasivos complementarios para evaluar las respuestas de tratamiento para las quejas menstruales. Además, la evolución de las técnicas de resonancia magnética durante el embarazo que pueden rastrear el movimiento fetal y evaluar el transporte de glucosa y oxígeno a través de la placenta puede proporcionar información anatómica y funcional con respecto a la salud de la placenta y el bienestar fetal.
V. Conclusiones. El análisis del efluente menstrual en combinación con otras nuevas modalidades para la comprensión de la biología uterina se encuentra en las primeras etapas de desarrollo. Es muy probable que la aplicación de nuevas tecnologías de análisis genómico y celular de los efluentes menstruales y los tejidos uterinos, incluidos los enfoques unicelulares, produzca una comprensión más profunda de la fisiopatología uterina y los métodos de diagnóstico nuevos y menos invasivos, incluidos los desarrollos para las imágenes corporales. Estas nuevas tecnologías se pueden aplicar a una variedad de trastornos de la salud uterina y reproductiva femenina, incluyendo la endometriosis, el leiomioma uterino, la adenomiosis y la infertilidad por factor uterino y, por lo tanto, ayudarán a las estrategias de manejo del síntoma de la AUB. Esperamos que estas emocionantes oportunidades científicas catalicen una nueva era de investigación colaborativa que corrija el déficit pasado de atención a la salud reproductiva y la biología de las mujeres.
5. Abordar la menstruación a nivel mundial: progreso y brechas.
I. Introducción. La agenda global para abordar la menstruación, y específicamente la salud y la higiene menstrual, ha ganado un impulso significativo en los últimos años, desde el aumento de la inversión en abordar las barreras relacionadas con la menstruación que las niñas en las escuelas de los países de ingresos bajos y medios están enfrentando hasta los movimientos más recientes de "equidad menstrual" y "pobreza de período" que se extienden por los países de altos ingresos. Aunque hay un creciente reconocimiento de la menstruación como un problema relevante dentro de la salud pública a nivel mundial, todavía existen muchas lagunas en la evidencia para informar el programa y la política. La revisión de cómo ha cambiado la agenda de la menstruación en los últimos 15 años proporciona información útil sobre cómo han evolucionado los esfuerzos y lo que queda por hacer.
II. Cambio en la agenda menstrual en los últimos 15 años. Al revisar cómo ha evolucionado la agenda mundial de la menstruación, exploramos los cambios en la población de interés, la investigación y los programas en curso, la variación de las actividades según el estado de ingresos del país y los hitos alcanzados. Del análisis se desprenden 5 períodos de tiempo durante los cuales se realizaron distintos esfuerzos.
- Antes de 2005, se estaban realizando múltiples esfuerzos para explorar o abordar la menstruación dentro de la salud global. La población de interés incluía a mujeres adultas en edad reproductiva y, en los países de altos ingresos, un interés en la disminución de la edad de la menarca entre las niñas. Las intervenciones que abordan las necesidades relacionadas con la menstruación de las mujeres adultas estaban principalmente dentro del ámbito clínico, como un enfoque en la salud reproductiva y los trastornos y la promoción de la planificación familiar.
Aunque este último no abordó la menstruación como un problema del curso de la vida, se prestó atención a los desafíos del sangrado no programado y revolucionario, entre otros contribuyentes a la interrupción de los anticonceptivos. También existía una rica literatura sobre la menstruación dentro de las ciencias sociales, derivada principalmente de los antropólogos que documentaban las tradiciones y rituales menstruales, y su relación con los roles de las niñas y las mujeres dentro de la sociedad. En las décadas de 1980 y 1990, en los países de altos ingresos en particular, los investigadores exploraron las experiencias de maduración de las niñas, que examina los efectos psicológicos de la menarquia, y las asociaciones de la menarquia temprana con la participación de las niñas en comportamientos de riesgo, como una mayor vulnerabilidad a la iniciación sexual temprana, depresión, y el uso de sustancias.
En general, el enfoque en los países de altos ingresos se mantuvo en el individuo y en los aspectos clínicos de la menstruación. Por el contrario, en los países de ingresos bajos y medios, comenzó a surgir una lente de salud pública sobre la menstruación. Junto con la agenda de planificación familiar, hubo crecientes esfuerzos en el campo del agua, el saneamiento y la higiene (WASH) para abordar la menstruación como un desafío al que se enfrentan las niñas en la escuela.
El Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) organizó una mesa redonda en Oxford con el objetivo de llamar la atención sobre la "gestión de la higiene menstrual" (MHM), un concepto recién acuñado centrado en abordar la gestión menstrual dentro de WASH, y la Fundación Rockefeller apoyaron una serie de estudios de casos sobre la maduración sexual en las escuelas de África.
En contextos humanitarios, el Alto Comisionado de las Naciones Unidas para los Refugiados reconoció el suministro de toallas sanitarias a los refugiados como parte de uno de sus mandatos principales, proporcionando un importante reconocimiento de la menstruación como un aspecto clave de la respuesta.
- 2005-2011. Esta ventana de tiempo trajo un mayor enfoque en las niñas como población de interés, con un creciente enfoque de salud pública para la menstruación en los países de ingresos bajos y medios. Más específicamente, se llevó a cabo una importante investigación formativa con niñas dentro y fuera de la escuela, explorando sus primeras experiencias menstruales, sus niveles y fuentes de conocimiento sobre la menstruación, y cómo el inicio de la menstruación y la pubertad podrían estar influyendo en la educación de las niñas.
Los estudios, realizados principalmente en África y Asia, sugirieron que muchas niñas estaban experimentando su primer período menstrual sin información o apoyo previo, sintiendo así confusión, vergüenza y vergüenza y, para algunas, un miedo significativo de que estuvieran enfermas o muriendo. Múltiples estudios destacaron los actuales tabúes, restricciones y estigma en torno a la menstruación y cómo el inicio de la menstruación y su manejo afectaron negativamente a las habilidades de las niñas para participar y participar en la escuela.
Las barreras sociales y físicas incluían, por ejemplo, inodoros inadecuados, agua y eliminación dentro de los terrenos escolares, orientación y apoyo insuficientes en el manejo de sus períodos menstruales y, para algunos, la falta de productos menstruales y ropa interior efectivos.
En respuesta, surgieron una serie de intervenciones, como la agenda WASH in Schools (WinS) que se centró en abordar el MHM en las escuelas, libros de pubertad desarrollados para niñas en países de bajos ingresos que incluían contenido sobre MHM, nuevos empresarios sociales que desarrollan productos menstruales mejorados de producción local para niñas, y asociaciones público-privadas de empresas mundiales de almohadillas sanitarias centradas en mejorar el acceso a los productos.
- 2012-2015. Durante los años siguientes, la menstruación ganó fuerza como un problema de salud pública para las niñas en particular. Aunque en los países de altos ingresos se mantuvo dentro del ámbito clínico para niñas y mujeres, en los países de ingresos bajos y medios, continuó la documentación de la investigación de las barreras del MHM a las que se enfrentan las niñas, y los ensayos piloto comenzaron a ser financiados, principalmente por el Consejo de Investigación Médica del Gobierno del Reino Unido, explorando las intervenciones de MHM para las adolescentes en la escuela.
Un ensayo piloto en Kenia incluyó, por ejemplo, el suministro de almohadillas sanitarias, copas menstruales e información de salud reproductiva, examinando el impacto en las tasas de infecciones de transmisión sexual y en las infecciones del tracto reproductivo (BV), el embarazo no deseado y la asistencia y el rendimiento escolar.
Un estudio de casos y controles en la India examinó la vulnerabilidad de las mujeres a las infecciones del tracto reproductivo en relación con los paños o productos menstruales que usaron, con la muestra extraída de los hospitales.
Las revisiones sistemáticas analizaron, por ejemplo, los efectos psicosociales y educativos de abordar la menstruación, y un pequeño número de estudios exploraron el impacto de la menarquia temprana en las tasas de infección por el virus del herpes simple y el VIH y el SIDA.
Estos crecientes esfuerzos, en particular los que surgen del ámbito del agua y el saneamiento, contribuyeron a la decisión de incluir a la MHM en el cabildeo relacionado con los nuevos objetivos de desarrollo sostenible (ODS), con el objetivo de incluir objetivos e indicadores que abordan la MHM en los ODS. Esto llevó al desarrollo de una definición formal de MHM (Box).
BoxDefinition de MHM (JMP, 2012): Las mujeres y las adolescentes están utilizando un material de manejo menstrual limpio para absorber o recolectar sangre menstrual, que se puede cambiar en privacidad tan a menudo como sea necesario durante la duración de un período menstrual, usando agua y jabón para lavar el cuerpo según sea necesario, y tienen acceso a las instalaciones para deshacerse de los materiales de control menstrual usados. Entienden los hechos básicos relacionados con el ciclo menstrual y cómo manejarlo con dignidad y sin incomodidad ni miedo.
Durante este período, donantes adicionales comenzaron a apoyar proyectos relacionados con MHM. El Gobierno canadiense proporcionó fondos a UNICEF y a la Iniciativa de Educación de las Naciones Unidas para Niñas para asociarse con la Universidad de Emory en un proyecto WinS para niñas de 14 países, que se centró en la realización de investigaciones formativas de MHM y el desarrollo de paquetes de intervención dirigidos a MHM en las escuelas.
El gobierno del Reino Unido apoyó la investigación sobre MHM en emergencias, proporcionando fondos a la Federación Internacional de la Cruz Roja para evaluar las preferencias de los beneficiarios en torno a los tipos de productos menstruales (desechables frente a reutilizables) en diferentes contextos de emergencia.
Surgió una nueva plataforma para compartir el aprendizaje con el lanzamiento de una conferencia virtual anual organizada conjunta por UNICEF y la Universidad de Columbia que muestra la investigación, la práctica y la política sobre MHM en las escuelas.
La financiación del gobierno canadiense también permitió la creación de la agenda "MHM in Ten" dirigida por UNICEF y la Universidad de Columbia, que reunió a expertos en WASH, educación, SRH, género y salud para adolescentes para desarrollar una agenda de 10 años (2014-2024) destinada a transformar las escuelas para las niñas que menstruan.
Otros empresarios sociales se centraron en el desarrollo de productos menstruales asequibles, y las campañas de promoción crecieron en torno a "romper el silencio" sobre la menstruación, incluido el apoyo a WASH United de la Fundación Bill & Melinda Gates y otros donantes para lanzar un Día de Higiene Menstrual anual el 28 de mayo.
Además, las nuevas publicaciones comenzaron a llamar la atención sobre la necesidad atrasada de explorar formas adicionales en las que la menstruación afecta la vida de las niñas, como la necesidad de datos sobre la edad promedio de las menarquias en los países, el potencial de que menarquia sea una ventana de oportunidad para involucrar a las niñas, a sus padres o cuidadores, y a los maestros en la salud como un paso hacia conversaciones posteriores sobre SRH, incluida la planificación familiar, y para las mujeres, sus experiencias de MHM en el lugar de trabajo.
Un estudio realizado en la India exploró las asociaciones entre el uso y el manejo de paños menstruales y almohadillas de eliminación y las infecciones del tracto reproductivo.
La primera guía de recursos sobre MHM, Menstrual Hygiene Matters, se publicó con el apoyo del gobierno del Reino Unido (DFID), recomendando enfoques para abordar el MHM en contextos de desarrollo y emergencia, y la UNESCO, con el apoyo de Procter & Gamble, publicaron un documento de política de pubertad que incluye atención a la menstruación y la MHM como un componente clave de la pubertad y la educación sexual integral.
También surgió una articulación más fuerte de la menstruación como un problema de salud y derechos humanos.
- 2016-2018. Durante estos años, ha habido un crecimiento exponencial en la atención a la agenda de la menstruación en la salud mundial. Esto incluyó el aumento de los recursos y la atención centrados en la investigación y las intervenciones en los países de ingresos bajos y medianos, junto con una creciente conciencia de que los países de altos ingresos estaban atrasados para abordar las necesidades de las niñas en particular relacionadas con la menstruación. La población de interés se expandió en todo el mundo, con un enfoque continuo en las niñas dentro y fuera de la escuela (de 10 a 19 años), pero el creciente reconocimiento de que la menstruación presenta desafíos para las mujeres y todas las personas que menstruan, como aquellas con diferentes identidades de género. La Fundación Bill y Melinda Gates financió a FSG para llevar a cabo un panorama global en 2016, una oportunidad para abordar la salud menstrual y la equidad de género, que examinó los vínculos de investigación existentes entre la salud y los resultados de salud más amplios, las normas sociales y la educación.
El gobierno del Reino Unido (Aprendizaje e investigación mejorados para la financiación de la asistencia humanitaria/DFID y Wellcome Trust) apoyó al Comité Internacional de Rescate y a la Universidad de Columbia para construir la evidencia sobre el MHM en contextos humanitarios y desarrollar el kit de herramientas de MHM en emergencias; este último se lanzó en 2017, con 27 organizaciones de respuesta humanitaria que se publicaron en conjunto. En 2018, la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID)/Oficina de Asistencia en Casos de Desastre en el Extranjero proporcionó fondos adicionales al equipo conjunto para centrarse en la eliminación de productos menstruales, la gestión de residuos y las necesidades de lavado de las poblaciones desplazadas con el objetivo de desarrollar evidencia adicional y un compendio de prácticas. También surgió una creciente atención en los medios sociales y de comunicación convencionales. Newsweek y otros medios importantes publicaron historias significativas sobre la menstruación, y surgieron las campañas de Pobreza y Equidad Menstrual del Período, centrándose en la eliminación de los impuestos sobre los productos sanitarios.
Este creciente movimiento global también introdujo nuevas conceptualizaciones y terminología en relación con la menstruación, que buscaba ampliar el tema más allá del enfoque en el agua y el saneamiento, como la salud menstrual, la salud y la higiene menstrual, y otros. El Consejo de Investigación Médica, el DFID y los Ensayos Conjuntos de Salud Global de Wellcome Trust también han apoyado tanto el ensayo piloto de viabilidad como el ensayo a gran escala que evalúa el posible efecto del apoyo menstrual en el SRH de las escolares y los resultados de la escolarización.
La investigación, la programación y la política se ampliaron durante este período. Un pequeño número de estudios cuantitativos piloto y a gran escala continuaron o se iniciaron en África evaluando las intervenciones de MHM en las escuelas, con hallazgos generados sobre nuevas medidas para abordar la menstruación. Las políticas de salud menstrual se redactaron en varios países, como India, Zambia y Kenia, y en los países de altos ingresos, comenzó a surgir nueva legislación, como las Leyes de Dignidad en los Estados Unidos, que mejoran el acceso a los productos menstruales para las personas encarceladas, y las políticas centradas en mejorar el acceso a los productos en los refugios para personas sin hogar y las escuelas públicas.
A pesar de estos importantes esfuerzos legislativos, existe evidencia limitada de los Estados Unidos y otros países de altos ingresos sobre las experiencias reales, incluidas las barreras enfrentadas, de la gestión de la menstruación entre las niñas y las personas encarceladas y sin hogar. Sin embargo, está surgiendo un pequeño cuerpo de evidencia, particularmente en torno a las necesidades de manejo menstrual de las poblaciones de bajos ingresos en los Estados Unidos. Además, esta ventana de tiempo trajo una explosión de atención a la provisión de productos menstruales, con Grand Challenges Canada, The Case for Her y otros donantes que apoyan la ampliación de los esfuerzos empresariales sociales en este ámbito, como AfriPads, BeGirl y otros; el lanzamiento de nuevas organizaciones globales de defensa y creación de redes, como el Centro de Salud Menstrual, la Alianza para la Salud Menstrual y la Coalición Africana para la Gestión de la Salud Menstrual apoyada por el UNFPA; y nuevas iniciativas regionales de creación de capacidad de investigación, como el Fondo de Investigación de Desafíos Globales del Gobierno del Reino Unido que apoya a un grupo de investigación de África Oriental.
Dos desafíos que permanecieron incluyeron la falta de apoyo de sectores más allá de WASH, incluida la atención limitada a la menstruación y su relevancia dentro de la SRH, la educación, el género y otros sectores clave, y la limitada financiación disponible para promover los aspectos de medición de la agenda relacionada con la menstruación que permitiría la demostración de la gama de efectos de abordar la menstruación.
- 2019 en adelante. Ya en 2019, la base de evidencia y la acción están creciendo, con nuevas publicaciones que examinan lo que se sabe sobre la MHM entre las poblaciones con discapacidades, propuestas de revisiones a la definición de MHM para ampliar el concepto y su medición más allá de los orígenes originales de WASH, revisiones sistemáticas adicionales, y campañas de equidad menstrual en curso, defensa global y ensayos de intervención. En un esfuerzo por avanzar en los desafíos existentes relacionados con la medición de la menstruación, incluida la falta de absorción entre otros sectores clave, la Universidad de Columbia organizó una reunión de "Monitoreo de la menstruación" en marzo de 2019 con el apoyo del Consejo de Colaboración de Abastecimiento de Agua y Saneamiento, que reunió a expertos clave de monitoreo y medición global de WASH, género, educación y salud (sexual y reproductiva, psicosocial) para revisar y encontrar áreas de alineación entre el resultado prioritario y las medidas de impacto de estas áreas sectoriales con el progreso que se está haciendo en la menstruación.
Es importante destacar que USAID proporcionó nuevos fondos para explorar y probar intervenciones que abordan la menstruación y el empoderamiento económico de las mujeres.
Sin embargo, en general, los recursos siguen siendo limitados a nivel mundial para apoyar la cobertura sistemática de todos los componentes de la menstruación, incluido el acceso a la información, la infraestructura de agua y saneamiento, los suministros y los aspectos clínicos relacionados, como la participación con trabajadores de la salud bien capacitados en sangrado regular e irregular.
III. Evidencia sobre la menstruación a nivel mundial. Como se describió anteriormente, los primeros años de la agenda de la menstruación incluyeron el uso de métodos de investigación principalmente cualitativos, dada la necesidad de una investigación formativa sobre un tema delicado sobre el que había poca documentación desde una perspectiva de salud pública. En los últimos años, ha habido un cambio hacia los ensayos de intervención, que han traído un enfoque cuantitativo riguroso para examinar el impacto de las intervenciones seleccionadas relacionadas con la menstruación para las niñas en la escuela en contextos de desarrollo. La investigación en contextos de emergencia también ha sido principalmente de naturaleza cualitativa, incluidos los pilotos de viabilidad de enfoques de orientación y respuesta programática. La financiación ha seguido siendo limitada para los ensayos de intervención a mayor escala que incluyen atención al agua y el saneamiento en las escuelas, a las asociaciones longitudinales entre la atención inadecuada y adecuada a la menstruación y al SRH y a los resultados educativos, y a la relación entre la menstruación y la productividad económica y el empoderamiento de las mujeres en el lugar de trabajo. Además, ha habido un crecimiento en los datos a nivel nacional, como las encuestas nacionales PMA2020 que incorporan preguntas sobre el manejo menstrual, y la inclusión de preguntas sobre MHM dentro de las encuestas de clúster de indicadores múltiples de UNICEF en países seleccionados.
Por último, existe evidencia limitada sobre las necesidades y experiencias relacionadas con la menstruación de las niñas que crecen hoy en día en contextos de altos ingresos y los desafíos de la MHM que enfrentan las poblaciones de bajos ingresos y otras poblaciones vulnerables en tales contextos.
IV. Estado de la programación y la política relacionadas con la menstruación. Existe una amplia gama de programas relacionados con la menstruación en todo el mundo. Esto incluye, por ejemplo, las organizaciones no gubernamentales que proporcionan productos sanitarios, información sobre salud reproductiva o MHM, y la mejora de las instalaciones de agua y saneamiento en las escuelas, tanto en contextos de desarrollo como de emergencia. Muchos gobiernos nacionales, como Sudáfrica, India y Kenia, también han comenzado a subvencionar el suministro de toallas sanitarias (reutilizables y desechables) a las niñas en la escuela. Además, están surgiendo nuevas innovaciones en contextos humanitarios, como el esfuerzo de Medicins Sans Frontieres para construir baños amigables con las mujeres con mecanismos de eliminación en las clínicas de salud que dirigen en los campos de refugiados en Bangladesh que albergan a poblaciones rohingya.
Los emprendedores sociales, como Days for Girls, Sustainable Health Enterprises, BeGirl y AfriPads, continúan desarrollando y evaluando la producción y distribución de productos menstruales, que van desde almohadillas reutilizables hechas por la población local hasta ropa interior de época.
Como se mencionó anteriormente, ha habido un crecimiento en las políticas menstruales en todo el mundo. La Oficina Nacional de Normas de Uganda aprobó una de las primeras normas nacionales para las almohadillas sanitarias reutilizables en África.
Un análisis reciente de las políticas de educación de nivel superior existentes en los países de bajos ingresos indicó que los planes y políticas del sector de la educación todavía carecen de inclusión de atención a la menstruación y sus representantes (como la provisión de baños segregados por género), lo que tiene implicaciones para la inclusión de partidas presupuestarias para abordar el problema en las escuelas; Las políticas menstruales centradas en WASH en las escuelas proporcionan una guía importante sobre qué intervenciones se necesitan, pero carecen de aceptación sectorial y apoyo financiero. Filipinas proporciona un ejemplo importante con la reciente incorporación de la política en el Sistema de Información de Monitoreo de la Educación del país, proporcionando un incentivo a nivel local para incluir, por ejemplo, baños mejorados en las escuelas y el suministro de suministros de toallas sanitarias para emergencias.
425 Sin embargo, como indicó la reunión de "Monitoreo de la Menstruación" celebrada en Ginebra en marzo de 2019, la menstruación aún no ha sido tomada por otra programación y política sectorial clave, como dentro de SRH, que podría mejorar la atención a la anemia en las adolescentes, o el potencial de que el inicio de la menstruación desencadene el matrimonio infantil.
V. Vías actuales y futuras. En el futuro, queda mucho por hacer, incluido el tratamiento de los problemas relacionados con la menstruación a los que se enfrentan todas las que menstrúan, como la transmasculina y otras poblaciones; las barreras menstruales que se enfrentan en los contextos del lugar de trabajo; el reconocimiento de que se necesita más evidencia sobre el sangrado vaginal a lo largo de la vida, incluidas las implicaciones para el suministro de agua, saneamiento, suministros y acceso a la atención médica e información; una mejor participación de los trabajadores de la salud en el tema de la menstruación en los países de ingresos bajos y medios en particular; la importante intersección de la menstruación y la planificación familiar; y mejores medidas para monitorear y evaluar el impacto de las intervenciones centradas en la menstruación junto con Estudios de rentabilidad. Hasta ahora, el apoyo financiero ha sido limitado para abordar este amplio espectro de problemas y para la intervención esencial y el trabajo relacionado con las medidas que se necesitan para demostrar asociaciones críticas entre la menstruación y la salud de la población de manera más amplia. Hay una necesidad urgente de un flujo de financiación sólido para garantizar que se pueda hacer este trabajo impactante.
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