BENEFICIOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES COMBINADOS A LARGO PLAZO

Los regímenes anticonceptivos hormonales combinados extendidos, que incluyen el uso prolongado de hormonas activas e intervalos libres de hormonas más cortos, ofrecen una mayor eficacia anticonceptiva, una reducción de los síntomas menstruales y un mejor manejo del sangrado de abstinencia en comparación con el uso cíclico tradicional.

Los anticonceptivos hormonales combinados (CHC), que incluyen píldoras anticonceptivas orales combinadas diarias (COC), parches transdérmicos semanales y anillos vaginales mensuales, se recetan comúnmente en los Estados Unidos para la prevención del embarazo y por sus beneficios no anticonceptivos. 

En las encuestas nacionales realizadas entre 2015 y 2019, alrededor del 79,8 %, 8,2 % y 10,4 % de las mujeres en edad reproductiva que alguna vez han tenido relaciones sexuales han usado píldoras, parches y anillos para la anticoncepción, respectivamente. En general, estos métodos tienen una eficacia moderada con una probabilidad estimada de fracaso de 12 meses del 7,2 %.

Los CHC se prescriben tradicionalmente como un régimen de 28 días, con 21 días de uso activo de hormonas seguidos de un intervalo libre de hormonas (HFI) normalmente de 7 días (21/7) para un sangrado mensual programado. Acortar, retrasar o eliminar el HFI tiene varias ventajas, incluyendo el aumento de la eficacia de los CHC para la anticoncepción, la disminución de las hemorragias de abstinencia y el manejo de las afecciones menstruales asociadas, como la dismenorrea, la endometriosis, la hinchazón, la sensibilidad mamaria, las migrañas y las convulsiones catameniales. Aunque hay varios beneficios en los regímenes extendidos de CHC, algunos médicos pueden estar menos familiarizados con la prescripción de estas formulaciones y discutir su uso con los pacientes.

¿Qué son los regímenes de CHC extendidos? Los estudios varían en la definición de lo que constituye el uso prolongado de CHC; sin embargo, estos regímenes suelen consistir en el uso activo de CHC más allá de 21 días con un HFI de menos de 7 días. En el mercado actual, hay productos que mantienen un ciclo de 28 días con un HFI más corto (por ejemplo, COC con 24 días de hormonas activas seguidos de un HFI de 4 días), aquellos con uso activo de hormonas más allá de 28 días sin un HFI mensual (por ejemplo, régimen de 91 días con 84 días de hormona activa seguido de un HFI de 7 días), y aquellos con uso continuo de hormonas sin una interrupción de HFI. 

Fuera de los productos comercializados para uso prolongado, los pacientes también pueden acortar, retrasar o eliminar el HFI de cualquier CHC para aumentar el uso activo de hormonas. Estas situaciones incluyen regímenes flexibles extendidos, que se refieren a un ciclo extendido de longitudes variables en el que el usuario decide cuándo iniciar un HFI, generalmente provocado por un episodio de sangrado no programado.

Los regímenes prolongados pueden disminuir el riesgo de ovulación. El principal mecanismo anticonceptivo de los CHC es la inhibición del eje hipotalámico-hipóvario-ovario (HPO) para prevenir la ovulación. La inhibición de la ovulación se logra mediante el componente de progestina de los CHC, que inhibe el aumento de la hormona luteinizante (LH) necesaria para la ovulación, con efecto adicional del componente de estrógeno, que inhibe la FSH y el desarrollo de un folículo dominante. Con los COC modernos de dosis más bajas, el eje de HPO no siempre se suprime por completo a lo largo del HFI de 7 días. 

En un ensayo prospectivo que compara las secreciones pituitarias de las gonadotropinas de FSH y LH y la producción ovárica de estradiol e inhibina-B con un HFI de 7 días frente a un HFI más corto, las 4 hormonas aumentaron significativamente Desde la línea de base durante el HFI de 7 días con un aumento en la FSH a partir del día 4, la inhibina-B en el día 5, y la LH y el estradiol en el día 6 de la HFI. 

Por el contrario, se observó una mayor supresión pituitaria y ovárica con la HFI de 3 o 4 días acortada. Con este aumento de la FSH durante el HFI de 7 días, el desarrollo de un folículo dominante podría ocurrir y conducir a la ovulación con cualquier retraso involuntario en el reinicio del uso activo de la píldoras. En otro estudio que evaluó el número y el tamaño de los folículos con ecografía transvaginal diaria durante el HFI de 7 días, se observaron folículos dominantes (diámetro ≥ 10 mm) al final del intervalo libre de píldoras en participantes que tomaron COC que contenían 20 μ de etinilestradiol (EE).

Para reducir la activación del eje HPO y el desarrollo de un folículo dominante, algunos productos sustituyen el placebo o las píldoras inertes por EE 10 μ (Tabla). En un estudio prospectivo que asignó aleatoriamente a los participantes a 3 regímenes de COC diferentes (21 activos/7 placebo, 84 activos/7 placebo y 84 activos/7 EE 10 μ), las concentraciones de FSH y estradiol y el desarrollo folicular disminuyeron en el grupo que recibió EE 10 μ durante el HFI de 7 días en comparación con los otros 2 grupos. En total, estos hallazgos sugieren que el acortamiento de los límites de HFI, la reactivación del eje HPO y disminuye el riesgo de desarrollo de un folículo dominante y la ovulación posterior.

Los regímenes extendidos pueden ser más efectivos en la prevención del embarazo. La mayor supresión ovárica de los regímenes prolongados de CHC puede aumentar la eficacia anticonceptiva. El estudio más grande que apoya el beneficio de un HFI acortado es un estudio de cohorte prospectivo y observacional que incluyó a más de 52.000 participantes en los Estados Unidos que estaban comenzando COC.11 Los participantes que usaron un COC 24/4 (drospirenona/EE) tuvieron tasas de embarazo significativamente más bajas en comparación con las participantes que usaron una formulación 21/7. Por el contrario, una revisión Cochrane de 12 ensayos clínicos aleatorizados no encontró diferencias en las tasas de embarazo con regímenes de CHC prolongados (más de 28 días de uso activo) o continuos en comparación con los regímenes cíclicos tradicionales, aunque estos estudios no tenían potencia para el embarazo como resultado dado el pequeño número general de embarazos notificados.

Los regímenes extendidos reducen el sangrado de abstinencia. Los pacientes que tienen indicaciones médicas, como trastornos hemorrágicos, o una preferencia personal para eliminar el sangrado mensual pueden beneficiarse del uso prolongado de CHC. En un ensayo aleatorizado que compara los patrones de sangrado con un régimen de 24/4 vs 21/7 de acetato de noretindrona 1 mg/EE de 20 μ, el uso de 24/4 se asoció con menos días de abstinencia (2,66 frente a 3,88) y días de sangrado no programados (0,95 frente a 1,63) en comparación con el uso de 21/7. Mientras que acortar el HFI durante el uso cíclico (por ejemplo, un régimen de 24/4) reduce el número de días de sangrado cada ciclo, extendiendo aún más el período de hormonas activas (por ejemplo, 84/7, regímenes de uso flexible-extendido o continuo) para aquellas que desean evitar o reducir la frecuencia de las hemorragias de abstinencia. 

En un estudio que comparó 24/4 con el régimen de COC extendido flexible de drospirenona/EE en el que los participantes podían iniciar un HFI cuando se produjo un sangrado irruptante, el 74 % de los participantes en el grupo extendido flexible experimentaron ausencia de sangrado (con o sin manchas) en comparación con el 28 % en el grupo cíclico durante el período de tratamiento de 168 días. El uso continuo de hormona activa sin ningún HFI programado también reduce el sangrado. En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia del uso continuo de levonorgestrel 0,9 mg/EE 20 μ, el 53 % de los participantes logró amenorrea y el 26 % solo tuvo manchas al final de 1 año.

Los regímenes prolongados pueden mejorar otros síntomas relacionados con la menstruación. Los niveles hormonales pueden fluctuar durante el HFI, lo que puede exacerbar síntomas como dolor pélvico, dolores de cabeza, síntomas del estado de ánimo, hinchazón y sensibilidad en los senos. Además de disminuir los días de sangrado, los regímenes de CHC que eliminan o disminuyen el HFI pueden tratar estas afecciones relacionadas con la menstruación. 

En la revisión Cochrane mencionada anteriormente, los participantes asignados a los grupos de uso prolongado o continuo tuvieron menos dolores de cabeza y menos irritación genital, cansancio, hinchazón y dolor menstrual que los participantes del grupo cíclico. Una revisión sistemática posterior que investigó específicamente el uso de CHC para el manejo de la dismenorrea encontró que los regímenes continuos y prolongados también redujeron la duración de la dismenorrea más que el uso cíclico, pero no fue concluyente con respecto a otros resultados del dolor.

Uso prolongado del parche anticonceptivo y el anillo vaginal

• Parche. Actualmente hay 2 parches anticonceptivos disponibles en los Estados Unidos, uno que contiene norelgestromina/EE y el otro con levonorgestrel/EE. El uso típico del parche anticonceptivo sigue un ciclo de 28 días en el que los pacientes aplican un nuevo parche semanalmente durante 3 semanas seguido de un HFI de 7 días para permitir un sangrado de retirada. En el único estudio que investigó los resultados clínicos con el uso prolongado de parches (por ejemplo, 12 semanas de uso consecutivo de parches seguidos de un HFI de 7 días), el uso prolongado dio lugar a menos días de sangrado y episodios de sangrado o manchas en comparación con el uso cíclico. Si bien los resultados de sangrado son favorables con el uso prolongado de parches, hay preocupaciones sobre el aumento del riesgo trombótico con el uso prolongado de parches según datos farmacocinéticos. 
• Después de 21 días de tratamiento con hormonas activas, la exposición a EE fue más alta con el parche de norelgestromina/EE en comparación con el anillo vaginal de etonogestrel/EE y la píldora de levonorgestrel/30-μ EE. 
• Otro estudio farmacocinético investigó los cambios en las concentraciones séricas de norelgestromina y EE durante 12 semanas consecutivas de uso de parches y encontró que las concentraciones de norelgestromina se mantuvieron estables, mientras que las concentraciones de EE aumentaron alrededor del 11% por semana durante el período de estudio. 
• Si bien las concentraciones absolutas de EE fueron en general bajas y dentro del rango esperado de EE definido por los datos farmacocinéticos de parches anticonceptivos anteriores, la creciente acumulación de EE a lo largo del tiempo puede tener implicaciones para la seguridad del uso prolongado de parches. No hay ensayos clínicos que investiguen el uso prolongado del parche de levonorgestrel/EE; sin embargo, en un modelo farmacocinético, se predijo que la exposición hormonal simulada a EE en la semana 12 fuera similar a la semana 3 de uso, lo que indica que no hay acumulación de EE a lo largo del tiempo. Dada la falta de datos que demuestren la seguridad a largo plazo del uso prolongado del parche, especialmente con respecto al riesgo de tromboembolismo venoso, no se recomienda el uso prolongado más allá de las 12 semanas en este momento.
• Anillo vaginal. Los 2 anillos vaginales disponibles en los Estados Unidos son el anillo de etonogestrel/EE, que se reemplaza en cada ciclo, y el anillo vaginal de acetato de segesterona/EE, que se utiliza de forma cíclica durante 1 año. Los anillos vaginales anticonceptivos se etiquetan para colocarse por vía vaginal durante 21 días y se eliminan durante un HFI de 7 días para permitir el sangrado de abstinencia. El uso continuo de anillos vaginales se considera un uso fuera de la etiqueta, pero es una opción para los pacientes que desean reducir las hemorragias de abstinencia, ya que el uso continuo de anillos vaginales de etonogestrel/EE da como resultado menos episodios de sangrado. Actualmente no existen datos sobre los resultados clínicos de la eliminación o reducción de la HFI con el anillo vaginal de acetato de segesterona/EE.

Manejo del sangrado irregular con el uso prolongado de CHC. Al prescribir regímenes extendidos, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar irregularidades de sangrado, especialmente durante los primeros 3 a 6 meses de uso. Además de descartar otras causas de sangrado irregular, como el embarazo, la infección y los pólipos, los médicos deben discutir las opciones de manejo si el paciente se ve molesto por el sangrado. El uso flexible, también descrito como un régimen menstrual o señalizado por sangrado, es un enfoque estudiado para manejar el sangrado de ruptura con la administración continua de COC o anillo vaginal. Con esta estrategia, los pacientes usan hormona activa continuamente hasta que experimentan 4 o más días consecutivos de sangrado. En ese momento, se indica a los pacientes que suspendan el tratamiento durante 4 días para permitir un sangrado de retirada antes de reanudar el uso activo de la hormona. 

En un estudio que investigó un régimen señalizado por sangrado para el uso continuo de COC y anillo vaginal, en aquellos que siguieron el régimen, dos tercios de los episodios de sangrado/mancha se detuvieron dentro de los siguientes 5 días. Si bien hubo una adherencia inconsistente a este régimen, era probable que los episodios de sangrado que persistían durante más de 4 días se resolvieran espontáneamente dentro de los 4 a 8 días. Aunque los episodios de sangrado no programados suelen ser cortos y disminuyen con el uso continuado, los proveedores deben preparar a los pacientes para un sangrado impredecible al prescribir el uso continuo de CHC.

CONCLUSIONES: 

• Los regímenes de anticonceptivos hormonales combinados (CHC) extendidos, que implican un uso prolongado de hormonas activas con intervalos más cortos o sin hormonas, ofrecen una mayor eficacia anticonceptiva al suprimir mejor la ovulación.
• El uso de regímenes de CHC extendidos puede disminuir significativamente la frecuencia y la duración del sangrado de abstinencia, proporcionando alivio a las personas que prefieren menos períodos menstruales.
• Estos regímenes pueden ayudar a controlar y reducir los síntomas asociados con la menstruación, como la dismenorrea, la hinchazón, la sensibilidad de los senos y las migrañas.
• Los pacientes pueden personalizar sus regímenes de CHC acortando, retrasando o eliminando el intervalo libre de hormonas en función de sus necesidades y patrones de sangrado, aumentando la satisfacción y la adherencia.
• Si bien es posible el uso prolongado de parches y anillos, es necesario una cuidadosa consideración y asesoramiento debido a las posibles variaciones en la exposición a las hormonas y los patrones de sangrado, especialmente dentro de los primeros meses.