La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 63 años, con la incidencia más alta de cáncer de ovario en mujeres blancas (11,3 por 100 000), seguidas por mujeres asiáticas/isleñas del Pacífico (9,4 por 100 000) y mujeres negras (9,0 por 100 000).
La gran mayoría de los cánceres de ovario ocurren en el epitelio, y una fracción más pequeña se origina en las células del estroma y las células germinales
Los cánceres epiteliales se pueden dividir en tumores tipo I y tipo II. Mientras que los tumores de tipo I (endometrioide, de células claras, serosos de bajo grado y mucinosos) suelen comportarse de forma más indolente, los tumores de tipo II, compuestos principalmente por carcinomas serosos de alto grado, se comportan de forma mucho más agresiva con diseminación temprana y generalizada.
De todos los carcinomas epiteliales, el carcinoma seroso de alto grado representa del 60% al 80% de los casos, seguido del carcinoma mucinoso (5%-10%), carcinoma endometrioide (7%-10%), carcinoma de células claras (8%-10%). 12%), carcinosarcoma (5%) y otras histologías más raras.
Los síntomas asociados con el cáncer de ovario pueden ser vagos. Tanto los tipos de cáncer I como II están asociados con dolor abdominal, hinchazón o síntomas gastrointestinales, como un cambio en los hábitos intestinales. Los pacientes con síntomas deben someterse a imágenes pélvicas/abdominales y pruebas de antígeno de cáncer sérico (CA) 125.
Las teorías sugieren que la ovulación incesante, la inflamación y las lesiones tubáricas contribuyen al desarrollo del cáncer de ovario. Aproximadamente del 18 % al 24 % de las pacientes que reciben un diagnóstico de cáncer de ovario tienen una mutación hereditaria de la línea germinal.
La salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo en pacientes con predisposición al cáncer de ovario reduce el riesgo de cáncer de ovario hasta en un 95 %. En la población general, el uso de anticonceptivos orales combinados durante al menos 5 años puede reducir la incidencia de cáncer de ovario hasta en un 50%.
Desafortunadamente, no existen pruebas de detección diagnósticas comprobadas (imágenes o marcadores tumorales) que hayan podido mejorar el diagnóstico temprano o disminuir la mortalidad específica de la enfermedad.
Orígenes del cáncer de ovario. Aunque han surgido teorías para el desarrollo del cáncer de ovario basadas en el conocimiento de los factores de riesgo y protección, la comprensión de los sitios de origen ha mejorado gracias al conocimiento de los factores moleculares y la predisposición genética.
Las teorías propuestas para la carcinogénesis ovárica incluyen ovulación incesante, estimulación de gonadotropinas, menstruación retrógrada e inflamación tubárica. Los conceptos detrás de estas teorías y las vías propuestas involucradas pueden superponerse.
El desarrollo a partir de la ovulación incesante es una hipótesis de que los ciclos ovulatorios más frecuentes conducen a la formación y crecimiento de folículos dominantes que producen altos niveles de líquido rico en estrógenos, inducen un traumatismo menor por el acto de la ovulación y dan como resultado proliferación epitelial circundante, inflamación, herida. reparación y aumento de la cantidad de daño en el ADN. Acumulativamente, se cree que estos eventos contribuyen a la transformación premaligna.
Los estudios epidemiológicos que demuestran un riesgo reducido de cáncer de ovario en mujeres que experimentan menos ciclos ovulatorios debido a la lactancia, el embarazo o el uso de anticonceptivos orales proporcionan la evidencia más convincente. Sin embargo, la falta de evidencia consistente y definitiva que coloque a las pacientes que se someten a fertilización in vitro en un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario no refuerza la teoría de la ovulación incesante.
La misma secuencia de inflamación y reparación de heridas apoya la teoría del quiste de inclusión del cáncer de ovario. Esta teoría propone que el cáncer de ovario es el resultado de la invaginación del epitelio de la superficie del ovario en quistes de inclusión del estroma que están rodeados por un entorno rico en gonadotropinas que puede inducir que las lesiones precursoras se conviertan en cáncer.
Evidencia convincente apunta a la trompa de Falopio como el origen de muchos casos de cáncer de ovario. Un grupo de investigadores holandeses informó por primera vez de lesiones de carcinomas intraepiteliales tubáricos serosos (STIC, por sus siglas en inglés) en trompas de Falopio extirpadas profilácticamente, muchas de mujeres con mutaciones BRCA1 .
La evidencia más convincente de STIC como precursor del cáncer de ovario son los perfiles morfológicos y moleculares similares ( mutación TP53 ) de los STIC y las lesiones de carcinoma de ovario seroso de alto grado. Hasta el 60% de las trompas de Falopio en pacientes con cáncer de ovario muestran STIC en el momento de la histerectomía o cirugía ginecológica previa, lo que demuestra un papel como precursor.
La inflamación crónica de las trompas también se ha propuesto como cancerígena en base a la exposición del epitelio de las trompas de Falopio a la menstruación retrógrada o a agentes infecciosos e inflamatorios.
Grandes estudios poblacionales han demostrado que la oclusión de la trompa mediante ligadura de trompas o que la paciente haya tenido una salpingectomía previa puede disminuir la incidencia de cáncer de ovario en un 28 % y un 35 % (HR, 0,72, 0,65, respectivamente). Estudios previos han identificado la ligadura de trompas oclusiva como protectora contra el desarrollo de etiologías de endometrioide/células claras, informando hasta un 50% de reducción en estas histologías, lo que respalda la teoría de la salida endometriósica como un contribuyente potencial a las histologías ováricas no serosas.
Se sabe que los cánceres epiteliales de ovario endometrioides y de células claras están asociados con la endometriosis. Debido a su ubicación anatómica, se cree que las trompas de Falopio son parte integral del desarrollo de cánceres relacionados con la endometriosis, ya que se cree que los focos endometriósicos pasan a través de las trompas para llegar a los anexos.
Aunque la endometriosis en sí misma no se considera una condición premaligna, existen muchos componentes de la endometriosis que hacen plausible la transformación maligna. Por ejemplo, las lesiones endometriósicas se asocian con inflamación crónica y liberación de citoquinas que se cree que precipitan la transformación maligna de los implantes en cáncer.
Debido a la superposición de factores de riesgo entre la endometriosis y el cáncer de ovario (menarquia temprana, menopausia tardía, nuliparidad), la tasa de cáncer de ovario entre pacientes con endometriosis conocida es mayor que la de la población general.
Un estudio sueco encontró que, en comparación con los controles, las pacientes con endometriosis tenían entre 1,3 y 2,0 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de ovario y recibir un diagnóstico a una edad más temprana. 15 Afortunadamente, dada la propensión al desarrollo de síntomas, la mayoría de las pacientes que reciben un diagnóstico de cáncer de ovario asociado con endometriosis—comúnmente endometrioide o histología de células claras—con frecuencia tienen enfermedad en estadio I en comparación con la población general que recibe un diagnóstico de cáncer de ovario. cáncer en estadio III o superior. dieciséis.
Riesgo de la población general y factores de riesgo. El riesgo general de por vida de desarrollar cáncer de ovario en la población general es del 1,3 % al 1,5 %, y la mayoría de los casos ocurren en los últimos años de vida. La edad y los antecedentes familiares son los factores de riesgo más importantes.
Se sabe que los eventos que disminuyen la cantidad de eventos de ovulación reducen el riesgo de cáncer de ovario, como la cantidad de embarazos (mayor protección con más embarazos), la lactancia materna y el uso de anticonceptivos orales. Tomar anticonceptivos orales combinados (COCP) que evitan la ovulación durante al menos 5 años puede reducir el riesgo de cáncer de ovario de una mujer hasta en un 50% durante un período de 30 años.
Predisposición genética al cáncer de ovario. Aproximadamente del 18% al 24% de las pacientes con cáncer de ovario tienen una predisposición genética debido a la herencia de mutaciones de la línea germinal. El uso generalizado de pruebas de línea germinal en pacientes con cánceres incidentes ha llevado a la identificación de un número cada vez mayor de genes asociados con el cáncer. Además de BRCA1 y BRCA2 , BRIP , RAD51C , RAD51D y PALB2 se han identificado como genes asociados con el cáncer de mama o de ovario.
Se cree que las mutaciones deletéreas en estos genes ocurren en solo el 1% de las familias con antecedentes de cáncer de ovario, pero si estas mutaciones están presentes, los pacientes tienen un riesgo de por vida de 2,5% a 6,0% de desarrollar cáncer de ovario seroso. Aunque este riesgo es mayor que el de la población general, la mayor parte de este riesgo de cáncer se manifiesta a edades más avanzadas.
Por esta razón, la salpingooforectomía para reducir el riesgo (RRSO, por sus siglas en inglés) generalmente se recomienda para pacientes de 45 a 50 años de edad. En la Tabla 2 se incluye un resumen de las mutaciones genéticas y el riesgo general de desarrollo de cánceres asociados.
Las mutaciones de la línea germinal más comunes asociadas con el desarrollo de cáncer de ovario o de las trompas de Falopio se encuentran en BRCA1 o BRCA2, genes implicados en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga. Estas mutaciones se propagan de forma autosómica dominante. Aproximadamente del 16 % al 18 % de las pacientes con carcinoma seroso de ovario tienen una mutación BRCA de la línea germinal.
El riesgo de cáncer de ovario para las portadoras de BRCA aumenta con la edad. En los portadores de BRCA1, aproximadamente del 2 % al 3 % de los cánceres se desarrollan antes de los 40 años de edad, pero esta incidencia aumenta al 20 % a los 50 años y aumenta aún más después de los 50 años. Por lo tanto, se recomienda que los portadores de BRCA1 se sometan a una SORR bilateral cuando tienen entre 35 y 40 años.
El riesgo de cáncer de ovario en pacientes con enfermedad [mutación] BRCA2 es más bajo que en aquellas con enfermedad [mutación] BRCA1 , con aproximadamente 2% a 3% de los casos que ocurren antes de los 50 años, por lo que se recomienda RRSO para mujeres de 40 a 45 años . Se ha descubierto que la RRSO reduce el riesgo de OC entre un 75 % y un 95 %, pero también contribuye a la reducción de la producción de hormonas que protegen contra el desarrollo del cáncer de mama. Aunque el riesgo absoluto de cáncer de ovario se reduce, todavía existe un pequeño riesgo de carcinoma peritoneal en las portadoras de BRCA .
Un ensayo (GOG-0199) del Gynecologic Oncology Group informó una tasa del 2,6 % de STIC oculto o carcinomas pequeños invasivos en pacientes con mayor riesgo que se sometieron a RRSO. Se cree que este número refleja el riesgo residual de carcinoma peritoneal que no se detectó inicialmente con los procedimientos de RRSO.
Síndrome de Lynch. Las pacientes con síndrome de Lynch (síndrome de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis) tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y cáncer de endometrio (hasta un 70 %), además de un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de ovario que oscila entre un 10 % y un 13 %.
Las pacientes con síndrome de Lynch tienen más probabilidades de desarrollar cáncer de ovario de histología epitelial de menor grado y tienen más probabilidades de desarrollar enfermedad en estadio temprano (85 % se encuentran en estadio I o II en el momento del diagnóstico). Debido al riesgo de por vida de desarrollar cáncer de ovario, se recomienda la RRSO a los 40 años o después de terminar la maternidad, ya que el riesgo de cáncer de ovario antes de los 40 años es inferior al 1 %.
Implicaciones clínicas. Comprender los orígenes del cáncer de ovario/trompas de Falopio y el riesgo subsiguiente de desarrollar cáncer permite una intervención preventiva independientemente de si la paciente desea una futura fertilidad.
Factores de riesgo modificables. Aunque no existen pautas sobre intervenciones preventivas para reducir el riesgo de cánceres asociados con la endometriosis, se recomienda el uso de hormonas para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis con el objetivo de reducir la entrada de estrógeno.
La reducción de la exposición al estrógeno para disminuir la ovulación y la estimulación del implante endometriósico teóricamente puede interrumpir la cascada inflamatoria que se cree que contribuye a los precursores del cáncer de ovario. En la población con mayor riesgo de cáncer de ovario, el uso de COCP se ha asociado con una disminución del riesgo de cáncer de ovario en portadoras de BRCA1 . Sin embargo, este uso debe sopesarse frente al posible riesgo de cáncer de mama, que aún se desconoce.
Asesoramiento genético y pruebas en cascada. El mayor impacto en términos de reducción del riesgo ocurre en pacientes o sus familiares con mutaciones deletéreas que confieren un mayor riesgo. Las pruebas de línea germinal de pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer de ovario o de trompas de Falopio pueden identificar mutaciones que conducen a medidas preventivas y pruebas en cascada de miembros de la familia. Debido a causas multifactoriales, la aceptación de las pruebas genéticas ha sido mucho menos frecuente de lo recomendado.
Reducción del riesgo quirúrgico.
- Para mujeres con antecedentes familiares o predisposición genética, existen recomendaciones para la cirugía profiláctica
- Para las portadoras de BRCA1, dado el riesgo de cáncer de ovario a una edad más temprana, se recomienda RRSO para mujeres de 35 a 40 años.
- Para los portadores de BRCA2, la RRSO debe ocurrir entre las edades de 40 y 45 años. Para otros genes ( BRIP , MLH1 , MSH2 , RAD51C , RAD51D ) en los que existe un riesgo inferior al 10 % de desarrollar cáncer de ovario, se recomienda RRSO para pacientes de 45 a 50 años. El riesgo de malignidad oculta en el momento de la cirugía para los portadores de BRCA1 y BRCA 2 es de aproximadamente 2% a 10%.
- Para las mujeres con un riesgo promedio de cáncer de ovario, la salpingectomía en el momento de la histerectomía por otras indicaciones o por esterilización puede ser protectora. Los datos en portadoras del gen no BRCA que se sometieron a ligadura de trompas o salpingectomía han demostrado una reducción del riesgo de cáncer de ovario de hasta un 35 %.
- Pero en mujeres de 50 años o menos, el riesgo de mortalidad por todas las causas hace que la salpingooforectomía sea menos recomendable a menos que haya antecedentes familiares significativos de cáncer de ovario.
Esto, junto con el conocimiento de que una proporción significativa de cánceres pueden surgir de las trompas de Falopio, plantea la cuestión de la salpingectomía para la reducción del riesgo. El ensayo prospectivo SOROCk (NCT04251052) que examina la salpingooforectomía bilateral electiva (BSO) o la salpingectomía en portadores de BRCA1 está en marcha para evaluar esto.
Se ha demostrado que la RRSO bilateral en mujeres con predisposición genética o antecedentes familiares de cáncer de ovario reduce el riesgo de cáncer de ovario hasta en un 95 %.
Aproximadamente del 3% al 8% de las mujeres que se someten a RRSO por predisposición genética tendrán una lesión STIC incidental que se encuentra en la patología permanente, pero las mujeres que se someten a BSO por indicaciones benignas tienen tasas incidentales de menos del 1%. 26 Si las lesiones STIC se identifican incidentalmente, se debe realizar una evaluación exhaustiva de la cavidad abdominal y lavados peritoneales para garantizar que no haya evidencia de enfermedad diseminada.
Sin embargo, no existen recomendaciones definitivas para la estadificación quirúrgica si se encuentra incidentalmente una lesión STIC; de hecho, el estudio más grande que examinó los resultados en STIC aislado en pacientes con RRSO informa una utilidad limitada de la estadificación quirúrgica porque los resultados clínicos asociados con la observación fueron favorables. Una vez identificados, el manejo con ecografía pélvica de vigilancia y pruebas de CA125 son enfoques razonables para el monitoreo.
Conclusión. Los aspectos más importantes de la atención ginecológica en la prevención del cáncer de ovario/trompas de Falopio son la revisión exhaustiva de los antecedentes familiares y la facilitación de pruebas genéticas en cascada para pacientes y familias identificadas con mutaciones genéticas.
El uso de COCP se asocia con la reducción del riesgo incluso en portadores de mutaciones genéticas y frena la inflamación que contribuye al riesgo en entidades patológicas. La salpingectomía se ha asociado con un menor riesgo de cáncer, pero actualmente se está estudiando su contribución en comparación con la RRSO en portadores de mutaciones genéticas.
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