CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO

Actualmente, los médicos no tienen opciones de tratamiento específicas disponibles para mujeres diagnosticadas con una forma agresiva de cáncer de mama conocida como cáncer de mama triple negativo (TNBC), dejando a las quimioterapias estándar como una primera línea de defensa contra la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de las mujeres con TNBC no responden a estas quimioterapias ampliamente orientadas, y las que lo hacen a menudo desarrollan resistencia a los fármacos.

Dada la completa falta de terapias específicas específicas para el cáncer de mama triple negativo, comenzamos a pensar en cómo podríamos encontrar otras vulnerabilidades en las células tumorales. Si pudiéramos encontrar tales vulnerabilidades, podríamos desarrollar estrategias para explotarlas, tal vez con medicamentos ya aprobados por la FDA que podrían ser usados ​​en combinación con medicamentos anticancerígenos existentes.

El cáncer de mama triple negativo representa casi el 20 por ciento de los casos de cáncer de mama y se define por la falta de receptores de sus células para tres controladores bien conocidos de otras formas de la enfermedad: estrógeno, progesterona y factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Sin receptores para este trío de hormonas, TNBC es impermeable a las terapias utilizadas para combatir otros subtipos de cáncer de mama. El tratamiento TNBC se limita a las quimioterapias estándar de atención que trabajan dañando el ADN de las células cancerosas, a las que a menudo desarrolla resistencia.

Además, estas terapias de primera línea no estándar específicas son instrumentos contundentes que también pueden matar células normales y son responsables de los efectos secundarios asociados con el tratamiento del cáncer, como náuseas y pérdida de cabello. Los investigadores todavía no saben lo que inicia o impulsa el desarrollo de tumores TNBC. Se ha demostrado que las células cancerosas aumentan la producción de nucleótidos llamados pirimidinas cuando se exponen a la quimioterapia estándar. Debido a que las pirimidinas son un ingrediente crucial en el ADN, los investigadores razonaron que su aumento en la producción -o biosíntesis- es una respuesta adaptativa que promueve la resistencia a las quimioterapias que dañan el ADN.

Lo que la quimioterapia hace en el cáncer de mama triples negativos -por razones que aún no entendemos completamente- es reprogramar esta vía biosintética de pirimidina para mejorar realmente la producción de estos nucleótidos. Si pudiéramos inhibir este aumento, entonces podríamos ser capaces de restaurar el beneficio quimioterapéutico de los medicamentos estándar de atención.

Para probar esa noción, trataron a las células TNBC con una droga para matar el cáncer llamada doxorrubicina. Como era de esperar, las células cancerosas aumentaron la producción de nucleótidos pirimidínicos. Los científicos reprodujeron estos resultados tanto in vitro - en células cancerosas cultivadas en plástico - e in vivo, en ratones implantados con células TNBC humanas.  A continuación, los investigadores trataron a las células TNBC con una combinación de una quimioterapia estándar denominada doxorrubicina y leflunomida, un fármaco que bloquea la vía biosintética de la pirimidina, que ya es un tratamiento aprobado por la FDA para la artritis reumatoide. De nuevo, las células TNBC respondieron. En ratones, los científicos observaron una regresión tumoral significativa con la terapia de combinación. Otros experimentos revelaron que cualquier fármaco por sí solo tenía un impacto mínimo en células TNBC, mientras que la terapia de combinación no tuvo ningún impacto en los otros subtipos de cáncer de mama conducidos por estrógeno, progesterona o HER2. El objetivo es acelerar nuevas terapias potenciales para los pacientes.