El artículo de Moore en este número del Journal es la culminación de una larga marcha para Olaparib en el tratamiento del cáncer de ovario seroso de alto grado mutado por BRCA, uno que comenzó con su descubrimiento mediante la detección de letalidad sintética, seguido de años de ensayos clínicos y que finalmente llevó a su implementación en una población de mujeres con cáncer de ovario potencialmente curable. Olaparib es el primero en una onda de inhibidores de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), una clase de agentes que está cambiando el tratamiento primario del cáncer de ovario por primera vez en una generación.Casi todos los pacientes en el ensayo SOLO1 tuvieron una mutación de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2 ( BRCA1 / 2 ), y los resultados pueden no ser generalizables a pacientes con mutaciones somáticas BRCA o BRCA de tipo salvaje genes. Las pacientes tenían una respuesta parcial o completa a un régimen de quimioterapia a base de platino en el momento en que fueron asignados al azar para recibir tratamiento de mantenimiento con Olaparib oral o placebo. Después de 3 años, el porcentaje de pacientes que estaban vivas y libres de progresión de la enfermedad fue del 60% en el grupo de Olaparib, en comparación con el 27% en el grupo de placebo (índice de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, 0,30), con una disminución del 70% en el riesgo de recurrencia del cáncer o muerte con Olaparib.
Hubo efectos tóxicos muy reales, principalmente relacionados con la mielosupresión que comúnmente ocurre con los tratamientos contra el cáncer, y menos del 50% de las pacientes en el grupo de Olaparib completaron el plan de tratamiento de 2 años. Se necesitarán estudios adicionales para evaluar el efecto de los inhibidores de PARP en otras poblaciones menos susceptibles, incluidas las pacientes que tienen otros defectos en la reparación de roturas del ADN de doble cadena, mutaciones somáticas (tumorales) BRCA1, expresión de BRCA1 / 2 epigenéticamente silenciada, o incluso la función BRCA1 / 2 intacta en el contexto del cáncer de ovario. Este ensayo no incluyó ninguno de estos grupos.
Al menos dos preguntas esenciales permanecen sobre el uso de inhibidores de la PARP en pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado. Primero, ¿la dramática mejora en la supervivencia libre de progresión se traducirá en un beneficio de supervivencia general o incluso en una tasa de curación mejorada? Nuestra experiencia previa con otros tratamientos de mantenimiento para el cáncer de ovario ha sido decepcionante. La terapia mensual prolongada con paclitaxel tuvo un efecto limitado y nunca fue adoptada por la comunidad oncológica. La terapia de mantenimiento con bevacizumab mostró un beneficio de supervivencia libre de progresión menos prometedor que el olaparib y no mostró un beneficio de supervivencia consistente. Sobre la base del mecanismo de los inhibidores de PARP, es razonable esperar que este tratamiento conduzca a una supervivencia prolongada en mujeres con cáncer de ovario, y esperamos pruebas científicas de esa mejora.
La segunda pregunta está relacionada con los efectos tóxicos a largo plazo. ¿El uso a largo plazo de agentes que interfieran con la reparación de las roturas del ADN de doble cadena podría dar lugar al desarrollo del síndrome mielodisplásico y la leucemia aguda? Hasta ahora, en la clase de inhibidores de PARP, la evidencia acumulada sugiere que el riesgo de estos efectos es bastante bajo (<2%), pero el seguimiento a largo plazo es esencial para responder a esta pregunta.
Implícito en el exitoso ensayo de Moore et al. Es un problema no resuelto en oncología de precisión. Las pacientes que participaron en el ensayo tenían "una línea germinal deletérea o presunta deletérea o mutación BRCA1 / 2 somática". Por lo tanto, la generalización de los resultados de este ensayo a otras poblaciones depende de la definición de "mutación deletérea".
Las mutaciones fundadoras de BRCA1 y BRCA2 , que se identificaron originalmente en la población judía Ashkenazi, generalmente se considera que tienen efectos perjudiciales. Sin embargo, los genes BRCA1 / 2 son muy grandes, y no es raro encontrar variaciones de secuencia no patógenas en estos genes. La complejidad surge en presencia de variantes raras que tienen un comportamiento incierto y no están asignadas al grupo patógeno o al grupo no patógeno. Estas variantes pueden o no tener efectos adversos en la función de los productos génicos BRCA1 y BRCA2. Conocidas como "variantes de importancia desconocida", estas variantes no caen bajo la designación binaria de funcional o no funcional.
La capacidad de asignar un efecto clínico a estas variantes está a la vanguardia de la medicina personalizada. Los algoritmos que se utilizan para la asignación dependen de la profundidad de la base de datos, se mantienen de acuerdo con la entidad de secuenciación y el detalle de la correlación clínica. Las variantes de importancia desconocida pueden clasificarse como favorables, desfavorables o inciertas por los diferentes algoritmos. Diferentes clasificaciones pueden poner al paciente en riesgo de tratamiento inadecuado.
Es probable que solo unas pocas pacientes con variantes controvertidas se incluyeran en el ensayo SOLO1 y que el efecto de estas variantes no alterara la fiabilidad de los resultados. Sin embargo, es posible que algunas pacientes tengan variantes genéticas raras de importancia desconocida que podrían clasificarse de manera diferente según un sistema diferente. Cuando los resultados del ensayo se aplican en la práctica, el tratamiento del ensayo podría excluirse o incluirse incorrectamente en los regímenes para pacientes con esos y otras variantes raras. Dado que el conocimiento de las variantes genéticas es dinámico y se descubrirán variantes adversas específicas adicionales, la transparencia total informando a ClinGen o fuentes similares sería un requisito útil en el futuro, por lo que los pacientes con BRCA1 / 2 las mutaciones pueden beneficiarse plenamente de los sacrificios de los participantes en el ensayo.
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