En España no se recomienda la realización de cribado serológico sistemático frente a CMV durante el embarazo debido a la ausencia de una vacuna eficaz, la imposibilidad de medidas preventivas y terapéuticas en la embarazada, la dificultad para diagnosticar una reactivación vírica y la posibilidad de infecciones congénitas sintomáticas en hijos de mujeres inmunes.
En los últimos años se han producido interesantes novedades diagnósticas y terapéuticas que han abierto el debate sobre la necesidad de una serología sistemática en la gestante. Sin embargo, las nuevas técnicas son todavía difícilmente accesibles e insuficientemente probadas. Además, se desconoce por completo la prevalencia de CMV en embarazadas y en recién nacidos, y el porcentaje de niños con secuelas atribuibles a la infección. Por tanto, no parece recomendable por el momento incluir al CMV en el cribado serológico sistemático del embarazo. Sin embargo, se debe mejorar la información para la embarazada, contribuir al desarrollo del diagnóstico fetal y al conocimiento del grado de afectación fetal en caso de alteraciones ecográficas indicativas y asegurar el tratamiento antivírico de los recién nacidos con infección sintomática para prevenir el desarrollo de sordera.
La
infección por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita más
frecuente en los países desarrollados, y aparece entre un 0,3 y un 2,4%
de los recién nacidos. Las tasas son más elevadas en Estados Unidos y menores en Europa, donde se sitúan entre el 0,3 y el 0,6%. En España no hay datos globales sobre su prevalencia. En un estudio en
el que se utilizó cribado sistemático de orina en lactantes prematuros,
se observó una tasa de infección congénita del 1%.
Otro estudio en recién nacidos hijos de madre infectada por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH) demostró una frecuencia de infección
congénita por CMV del 4,6%, similar a la encontrada en otros trabajos
europeos en este grupo poblaciona.
Sin embargo, a pesar de estos porcentajes, la infección congénita por
CMV sigue siendo una de las enfermedades «olvidadas» en España.
Las
principales sociedades científicas involucradas en el control serológico
del embarazo, la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, la
Sección Española de Medicina Perinatal y la Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica no recomiendan la
realización de serología sistemática para CMV durante el embarazo.
El cribado serológico no se considera coste-efectivo por las siguientes
razones: a) no hay una vacuna eficaz para prevenir la transmisión a
mujeres seronegativas; b) se trata de una enfermedad con una elevada
prevalencia en la población general y con diferentes mecanismos de
transmisión, lo que imposibilita la definición de medidas preventivas
higienicosanitarias en la embarazada; c) no está aprobado el tratamiento
antivírico durante el embarazo; d) es difícil demostrar con seguridad
una infección primaria en la madre; e) la serología no permite
distinguir las infecciones maternas producidas por reinfección o
reactivación vírica, que pueden dar lugar a infección sintomática en el
recién nacido, y f) no es posible identificar con seguridad los fetos
con riesgo de presentar complicaciones graves.
En
los últimos años se han producido interesantes novedades diagnósticas y
terapéuticas que han abierto el debate sobre la necesidad de un cribado
serológico sistemático frente a CMV durante el embarazo. La gran mayoría de los países europeos no lo realizan1
y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos lo recomienda a
petición de los padres, si la embarazada presenta un síndrome
mononucleótico o ante la presencia de alteraciones ecográficas fetales.
Sin embargo, se ha constatado un aumento del número de serologías
solicitadas por ginecólogos en países de Europa, a pesar de las
recomendaciones oficiales.
En el presente trabajo se realiza una revisión de los métodos
preventivos, diagnósticos y terapéuticos de la infección por CMV en la
embarazada y el feto y se discuten los pros y los contras del cribado
serológico durante el embarazo.
La primoinfección en la embarazada suele ser asintomática, aunque en un 30% de los casos aparece fiebre prolongada, un cuadro seudogripal o un síndrome mononucleótico con alteración de las pruebas de función hepática, linfocitosis y trombocitopenia. La infección puede ocurrir durante todo el embarazo, si bien la gravedad es mayor en el primer y en el segundo trimestre y la posibilidad de transmisión es mayor en el tercero.
La serología es la prueba diagnóstica de referencia.
La demostración de seroconversión es el método más fiable para el
diagnóstico de infección primaria. Sin embargo, la falta de controles
pregestacionales hace que en muchas ocasiones sólo se disponga de un
control aislado durante el embarazo realizado tras la aparición de
alteraciones clínicas o ecográficas sugestivas. En este caso, se debe
recurrir a la determinación de inmunoglobulina (Ig) M frente a CMV
mediante enzimoinmunoanálisis de captura o inmunoblot para evitar falsos positivos.
Ante una IgM positiva en ausencia de anticuerpos IgG, éstos se
repetirán en las 2 a 3 semanas posteriores para demostrar
seroconversión. Si la IgG sigue siendo negativa, se considerará un falso
positivo de la IgM, que puede presentarse por reactividad heteróloga
con otros herpesvirus, especialmente con el virus de Epstein-Barr.
Actitud ante una inmunoglobulina M positiva para citomegalovirus en el primer trimestre de gestación:
1.
Descartar infección por otros herpesvirus, especialmente por virus de
Epstein-Barr.
2. Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para
citomegalovirus en líquido amniótico desde la semana 21 de gestación.
Si
la gestante presenta IgM e IgG positivas en la primera determinación,
no se puede asegurar que la infección sea muy reciente, ya que, aunque
los anticuerpos IgM suelen negativizarse entre los 3 a 4 meses, pueden
persistir hasta 9 meses después de la primoinfección. Además, la IgM puede positivizarse en gestantes previamente inmunes por reactivación o reinfección vírica. Por tanto, es indispensable la realización de un estudio de avidez de los anticuerpos IgG.
La presencia de anticuerpos IgM y anticuerpos IgG de alta avidez en el
primer trimestre puede deberse a una infección pregestacional o, con
menos frecuencia, a reactivación o reinfección vírica. Una baja avidez
dentro de los 3 meses previos a la determinación indica una
primoinfección reciente.
Diagnóstico de la infección fetal:
El
aislamiento del virus en orina, saliva o secreción cervical o la
detección de viremia o antigenemia en la embarazada tienen baja
sensibilidad y especificidad para detectar la transmisión vertical.
Por tanto, en las gestantes con seroconversión demostrada o anticuerpos
IgM positivos y anticuerpos IgG de baja avidez debe tenerse en cuenta
la posibilidad de una amniocentesis para diagnosticar si hay infección
fetal. Debe realizarse a partir de la semana 21 de gestación ya que
antes de esta semana el feto no excreta orina al líquido amniótico. Además, es recomendable que transcurran al menos 7 semanas tras la fecha teórica de infección materna. El cultivo vírico del líquido amniótico es 100% específico, pero tiene muchos falsos negativos. El mejor método diagnóstico es la PCR (polymerase chain reaction
'reacción en cadena de la polimerasa'), que presenta una excelente
sensibilidad (del 90 al 98%) y especificidad (del 92 al 98%), por lo que
un resultado positivo prácticamente confirma la infección fetal,
mientras que uno negativo la hace muy improbable.
Diagnóstico del grado de afectación fetal:
Tras
el diagnóstico de una infección fetal, el verdadero reto es conocer si
en el feto se va a desarrollar una infección sintomática al nacimiento,
con mayor riesgo de presentar complicaciones graves. Esto es sencillo si
aparecen alteraciones ecográficas indicativas, muchas veces asociadas a
signos de engrosamiento placentario.
Entre estos hallazgos, los más importantes son la presencia de
oligohidramnios o polihidramnios, hidropesía fetal, derrame pleural o
pericárdico, retraso del crecimiento intrauterino, hepatoesplenomegalia,
calcificaciones intrahepáticas, aumento de la ecogenicidad intestinal,
microcefalia, dilatación ventricular, atrofia cortical y calcificaciones
intracraneales.
Sin embargo, sólo una tercera parte de los niños con infección
sintomática presenta hallazgos ecográficos cerebrales o digestivos
durante el embarazo.
Además, muchas alteraciones aparecen tardíamente, por lo que no ayudan a
establecer un pronóstico antes de la semana 22, límite para la
interrupción voluntaria del embarazo en caso de malformación fetal.
Una alternativa es la obtención de sangre fetal mediante cordocentesis.
La presencia de anemia, trombocitopenia o elevación de enzimas
hepáticas indica una alta probabilidad de infección sintomática.
Sin embargo, esta técnica es complicada y con riesgo elevado de aborto
espontáneo. Mucho más prometedora y menos invasiva es la determinación
de la carga vírica en líquido amniótico mediante PCR cuantitativa. Los
niños asintomáticos presentan habitualmente cargas víricas por debajo de
103copias/ml.
Por el contrario, la presencia de más de 105copias/ml tiene una alta especificidad en el diagnóstico de la infección congénita sintomática. Las cargas víricas intermedias (de 103 a 105copias/ml) indican una probabilidad del 92% de ausencia de sintomatología al nacimiento.
Por tanto, la realización de una PCR cuantitativa en líquido amniótico a
partir de la semana 21 de gestación permite el diagnóstico de infección
fetal y determina con fiabilidad el grado de afectación fetal en
mujeres con primoinfección durante el embarazo.
Prevención de la infección en la embarazada y en el feto:
Muchos
expertos opinan que el cribado serológico sistemático puede causar una
gran ansiedad a las gestantes seronegativas al no poder establecer
medidas efectivas de profilaxis. El CMV requiere para su transmisión un
contacto directo con secreciones corporales y se destruye fácilmente
mediante el calor, el jabón, los detergentes y los desinfectantes.
El principal factor de riesgo para la embarazada es el contacto estrecho con niños en edad preescolar. Se ha demostrado que el 40% de los niños en guardería excreta CMV por saliva u orina durante una media de 24 meses.
Por tanto, la probabilidad de seroconversión durante el embarazo es más
alta en mujeres que trabajan asiduamente con estos niños (empleadas de
hogar, de guardería o de hospitales) o tienen hijos en guardería.
Las
vacunas se encuentran todavía en fase de experimentación, aunque hay
estudios prometedores con la vacuna Towne de virus vivos atenuados o la
vacuna recombinante de glucoproteína B y el adyuvante MF/594. Ambas son seguras y producen anticuerpos neutralizantes en voluntarios sanos.
Sin embargo, la vacuna Towne no consiguió prevenir la infección de
mujeres seronegativas con hijos en guardería que excretan CMV. Hasta el completo desarrollo de las vacunas, las únicas medidas de prevención primaria son las higienicosanitarias.
Medidas
higienicosanitarias para prevenir la infección por citomegalovirus en
la embarazada seronegativa en contacto con niños en edad preescolar
|
Recientemente
se ha evaluado la prevención de la infección fetal en mujeres con
primoinfección durante el embarazo mediante el uso de gammaglobulina
(GG) humana contra CMV. Se documentó infección congénita en el 16% de las mujeres que recibieron gammaglobulina mensual (100U/kg) hasta el momento del parto frente a un 56% de las que no la recibieron (p<0,001).
Tratamiento antivírico durante el embarazo:
Los
antivíricos con mayor actividad frente a CMV (ganciclovir, cidofovir y
foscarnet), tienen efectos teratógenos en animales y no se recomiendan
durante el embarazo.
Sin embargo, en los casos en los que se ha administrado ganciclovir a
mujeres gestantes, se ha alcanzado concentraciones adecuadas en líquido
amniótico y en sangre fetal y no se ha observado efectos teratógenos en el feto.
Un estudio reciente ha evaluado el tratamiento con valaciclovir en 20
gestantes con infección fetal demostrada mediante PCR en líquido
amniótico. La dosis administrada fue de 8g/día
desde la semana 28 hasta la finalización o interrupción del embarazo
(media de 7 semanas). Valaciclovir consiguió disminuir la carga vírica
fetal y 10 de los 13 recién nacidos no presentaron secuelas de la
infección tras uno a 5 años de seguimiento. Sin embargo, los resultados
son poco significativos debido a que 7 gestantes optaron finalmente por
interrumpir su embarazo por progresión de las alteraciones ecográficas
fetales.
Más prometedor es el uso de gammaglobulina específica frente a
CMV (GG-CMV) en embarazadas con infección fetal demostrada. En un
estudio prospectivo multicéntrico, 31 gestantes con PCR positiva en
líquido amniótico aceptaron ser tratadas con una dosis de GG-CMV (200U/kg) y 14 rechazaron el tratamiento.
Se evidenció infección fetal sintomática en una de las 31 mujeres
tratadas frente a 7 de las 14 en el grupo control (p<0,001). El
tratamiento con GG-CMV consiguió revertir alteraciones ecográficas
fetales demostradas durante el embarazo y no causó efectos adversos
significativos. La GG-CMV tiene efectos inmunomoduladores, reduce la
carga vírica materna y disminuye la inflamación placentaria,
consiguiendo un incremento del flujo sanguíneo que mejora la nutrición y
la oxigenación fetal.
Conclusiones.- Actualmente se dispone de nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos en la infección congénita por CMV, aunque son todavía difícilmente accesibles e insuficientemente probados. La evaluación del uso sistemático de estos métodos no es posible sin conocer la prevalencia de la infección por CMV en embarazadas, fetos y recién nacidos. Por el momento, y con los datos que se poseen, no parece recomendable incluir al CMV en el cribado serológico sistemático de la embarazada. Sin embargo, se pueden sugerir 4 tipos de actuaciones para mejorar el conocimiento y el pronóstico de la enfermedad:
- Las mujeres deben ser informadas de los riesgos de la infección durante el embarazo. La información permitiría a la embarazada decidir si establece medidas de profilaxis higienicosanitarias para disminuir la transmisión del virus. Además, debe tenerse en cuenta la posibilidad de control serológico a las mujeres con alto riesgo de infección, especialmente a las que trabajan habitualmente con niños.
- Ante la presencia de alteraciones ecográficas indicativas durante el embarazo, debe hacerse todos los esfuerzos necesarios para establecer si ha habido infección materna o infección fetal, y el grado de afectación fetal. Esto permitiría en el futuro la inclusión de la mujer en programas de tratamiento antivírico y ayudaría a decidir sobre la posibilidad de interrupción voluntaria del embarazo en caso de afectación fetal grave.
- Se debe mejorar el diagnóstico neonatal, apoyar la universalización de los programas de detección de hipoacusia en el recién nacido y realizar detección de CMV en orina a todos los niños prematuros, de bajo peso o con alteraciones clínicas o ecográficas indicativas de infección por CMV.
- Por último, se debe contribuir a que todos los niños con infección congénita sintomática, especialmente con afectación del sistema nervioso central, reciban tratamiento antivírico para prevenir el desarrollo de hipoacusia neurosensorial y evitar alteraciones en su lenguaje y su capacidad de aprendizaje.
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